В чем причина рака? Часть 2.

Увлекательный миниатюрный мир митохондрий — его драгоценная роль в наших здоровых клетках и то, как митохондрии портятся, что может привести к раку. Часть 2 из серии из 4 статей о жизненно важной книге доктора Томаса Сейфрида «Cancer as a Metabolic Disease.». [Чтобы прочитать статью # 1, нажмите ЗДЕСЬ.]

O, Великая Митохондрия !

Митохондрии превращают пищу, которую мы едим, в энергию. Митохондрии — изумительно сложные структуры, живущие практически во всех наших клетках. Внутри митохондрии представляют собой сложную складчатую мембрану, усеянную специальными ферментами, жирами и белками, которые используются для выполнения элегантных химических реакций. Эти химические реакции превращают гамбургеры в лошадиные силы. Вы можете видеть на картинке ниже, что митохондрии (эти маленькие оранжевые создания) плавают вокруг во внешней области клетки (называемой цитоплазмой). Хромосомы клетки (ДНК) живут внутри ядра. (Митохондрии имеют собственную ДНК, но это уже другая история).

Митохондрии представляют собой сложные генераторы энергии, которые открывают химические связи внутри молекул пищи, чтобы получить энергию, которая там содержится. Химические связи состоят из положительных зарядов, называемых протонами и отрицательных зарядов, называемых электронами, которые крепко держатся друг на друга. Митохондрии отводят электроны от протонов, а затем направляют электроны через «цепочку переноса электронов», создавая ток. Эта электрическая энергия используется для создания молекул АТФ, каждая из которых включает очень высокоэнергетическую фосфатную связь. АТФ (аденозинтрифосфат) похож на миниатюрный химический аккумулятор; наши клетки могут разрывать связи фосфата АТФ друг от друга, когда им нужна энергия, чтобы что-либо сделать. Кислород ждет в конце конвейера ATP, чтобы поймать каскадные электроны, а затем связывается с ними, образуя воду в качестве безобидного побочного продукта. Поскольку этот процесс требует кислорода и приводит к высокоэнергетической фосфатной связи, он называется «окислительным фосфорилированием», или «дыханием».

Энергия Имеет Значение

В первой статье этой серии есть список различий между нормальными клетками и раковыми клетками. Но я оставила одно ключевое различие, потому что не стоило говорить об этом слишком рано.

Самое важное фундаментальное различие между нормальными клетками и раковыми клетками — это то, как они производят энергию.

Нормальные клетки используют сложный процесс дыхания, чтобы эффективно превращать любые питательные вещества (жир, углевод или белок) в большое количество энергии. Этот процесс требует кислорода и полностью разрушает пищу в безвредные углекислый газ и воду. Раковые клетки используют примитивный процесс, называемый «ферментация», чтобы неэффективно превращать глюкозу (в основном из углеводов) или аминокислоту глутамин (из белка) в небольшие количества энергии. [Обратите внимание, что жиры не могут быть ферментированы. Это будет важно позже.] Этот процесс не требует кислорода и лишь частично разрушает молекулы пищи , превращая их в молочную кислоту и аммиак, которые являются токсичными продуктами и отходами для тела.

Теперь, нормальным клеткам тоже иногда приходится прибегать к ферментации, если они временно испытывают нехватку кислорода (отличный пример — глубоководные животные). Но ни одна клетка в здравом уме никогда бы не захотела использовать ферментацию, когда вокруг достаточно кислорода. Почему? Он не производит достаточно энергии и создает токсичные побочные продукты. Короче говоря, ферментация примитивна, расточительна и грязна. Вы получаете больше энергии гораздо более эффективно с меньшими затратами, используя дыхание. Дыхание более современное, умное и чистое.

Ненормальность раковых клеток заключается в том, что они используют ферментацию, даже если вокруг много кислорода. Это называется эффектом Варбурга, который считается «метаболическим маркером» раковых клеток. Если вы видите, что клетка превращает глюкозу в молочную кислоту, когда есть доступный кислород, значит, вы обнаружили раковую клетку. Почему раковые клетки это делают, когда есть доступный кислород? Они глупы? Нет, они не глупы. Они в отчаянии. Они не могут полагаться на свою странную систему дыхания для производства энергии, потому что их митохондрии повреждены. Дыхание не может проходить нормально, если все тонкие внутренние структуры внутри митохондрий не находятся в неповрежденном состоянии. Ферментация также происходит внутри митохондрий, но главное отличие заключается в том, что ферментация очень проста и не требует идеальной работы сложного внутреннего механизма митохондрий.

Что же Повреждает Наши Митохондрии?

• Радиация
• Канцерогены
• Вирусы
• Хроническое воспаление

Один из способов, которым можно вызвать повреждение митохондрий, заключается в создании реактивных видов кислорода (ROS), которые повреждают дыхание. Вы можете думать о ROS как о неустойчивых хаотически движущихся молекулярных тяжелых шариках, наносящих ущерб молекулам вокруг них, производя произвольный урон, где бы они ни ударялись.

Так получилось, что некоторые из генов, наиболее сильно связанных с раком («онкогены»), являются теми, которые кодируют митохондриальные белки. Мутации в этих генах иногда встречаются в раковых клетках:

• BRCA-1 (ген рака груди)

• APC (ген рака прямой кишки)
• RB (ген рака ретинобластомы)
• XP ( пигментная ксеродерма)

Так же интересно отметить, что некоторые из вирусов, наиболее сильно ассоциированные с раком, также известны тем, что повреждают клеточное дыхание:

• Вирус Саркомы Капоши
• Вирус Человеческой папилломы (рак шейки матки)
• HIV
• Цитомегавирус

Митохондрия и Рак

Каким образом повреждены митохондрии в раковых клетках? В сравнении со здоровыми клетками, вот что характерно для раковых клеток:

• Меньше митохондрий в клетках
• Mитохондрии деформированы, изнутри ненатурально гладкие поверхности
• Понижена активность критически важных дыхательных энзимов, таких как  cytochrome oxidase и ATPase.
• Маленькие количества или деформирован кардиолипин cardiolipin (критически важный митохондриальный жир)
• Меньше DNA внутри митохондрий
• Утечки, нескоординированные электронные транспортные цепи, которые позволяют некоторой драгоценной энергии теряться в виде тепла вместо превращения в АТФ. [Эта аномальная ситуация называется «расцеплением».(“uncoupling”). Было продемонстрировано, что быстрее растущие опухоли на самом деле более теплые из-за этого эффекта.]

   

Было показано, что злокачественные раковые клетки имеют существенно более низкие показатели дыхания по сравнению с нормальными клетками. В одном исследовании метастатического рака прямой кишки человека раковые клетки имели показатели дыхания на 70% ниже, чем окружающие нормальные клетки.

Как поврежденные митохондрии переходят от дыхания к ферментации?

Митохондрии развили процесс, называемый ретроградным ответом, который помогает им справляться с временным стрессом или повреждением. Он называется ретроградным (обратным) ответом, потому что при нормальных обстоятельствах ДНК внутри ядра посылают сигналы и отправляет приказы митохондриям в цитоплазме. Однако, если митохондрия повреждена, а дыхание находится под угрозой, митохондрия посылает в ядро ​​сообщение SOS, в котором говорится: «У нас недостаточно энергии … нам нужно начинать ферментацию!». По сути, ядро получает сообщение активировать ферментационные гены вместо дыхательных генов. Вы можете представить что ферментация это неуклюжий неэффективный запасной генератор. Ретроградный ответ запускает следующие события:

Различные гены начинают действовать, те, которые кодируют белки, необходимые для ферментации вместо дыхания. [Для вас, генных хоббистов, примеры включают такие гены как Myc, Ras, HIF-1alpha, Akt и m-Tor.] Эти же самые гены также известны в мире исследований рака как «онкогены» (гены, которые связаны с увеличением риск развития рака).   Вероятно, причиной того, что гены, необходимые для ферментации, являются теми же самыми гены, связанными с раком, в том, что ферментация (и / или отсутствие дыхания) увеличивает риск развития рака.

Митохондриальный Разгром

Нахождение в режиме полной ферментации, при хромающем дыхании имеет следующие эффекты:

• Генерируются реактивные формы кислорода (ROS) , которые вызывают случайные разрушения
• .Железно-серые комплексы повреждены. Они необходимы в цепи переноса электронов.
• P-гликопротеин активизируется, он выводит токсичные препараты из клеток. Это может сделать опухолевые клетки устойчивыми к большинству химиотерапии.
• Способность митохондрий инициировать запрограммированное самоубийство клеток (апоптоз) ломается. Когда что-то серьезное идет не так в клетке, это задача митохондрии, чтобы убедиться, что клетка изящно погибает ради всего организма. Так выживают раковые клетки со всеми видами странных мутаций; ферментация позволяет странным клеткам жить дальше.
• Кальций вытекает из митохондрий и в цитоплазму. Правильный циркуляция кальция имеет решающее значение для нормального деления клеток, поскольку митотический шпиндель, который является структурой, которая помогает хромосомам разделиться должным образом, зависит от кальция. Неисправные шпиндели увеличивают риск односторонних делений клеток — одна дочерняя клетка получает слишком много хромосом, а другая дочерняя клетка не получает достаточного количества.

Научное Доказательство, Связывающее Повреждение Митохондрий с Раком

Помните из первой статьи, как трансплантация (мутантной) ДНК из раковых клеток в здоровые клетки в лучшем случае вызвала рак в 2 из 24 случаев? Давайте посмотрим на результаты трансплантации митохондрий для сравнения:

• Слияние опухолевых цитоплазмов (митохондрий) с нормальными клетками (со здоровой ДНК в их ядрах), а затем инъекция этих гибридных клеток животным вызывает опухоли у 97% животных.
• Трансплантация нормальной цитоплазмы (митохондрий) в опухолевые клетки (с мутантной ДНК в их ядрах) снижает раковое поведение. 
• Слияние нормальной цитоплазмы (митохондрий) с ядрами опухолей (с внутренней мутантной ДНК) снижает скорость и степень образования опухоли.
• Если вы предварительно облучите радиацией нормальную цитоплазму (митохондрии) , она теряет способность спасать опухолевые клетки от ракового поведения (потому что радиация повреждает митохондрии).
• Передача здоровых митохондрий в клетки с поврежденными митохондриями снижает раковое поведение.

Эти результаты сводятся к следующему: статус ДНК не является тем, что важно. Поврежденные митохондрии могут превращать здоровые клетки в раковые клетки, а здоровые митохондрии могут изменить раковое поведение в опухолевых клетках. Это говорит нам о том, что рак не является генетическим заболеванием. Рак — это митохондриальная болезнь.

Как поврежденные митохондрии вызывают рак?

Миллионы лет назад, прежде чем растения захватили нашу планету, в атмосфере Земли было очень мало кислорода, и поэтому живые существа использовали ферментацию для выработки энергии. Организмы были очень простыми, без сложной системы контроля, чтобы помочь им решить, когда воспроизводиться; они просто воспроизводились так быстро, как только могли. Митохондрия появилась около 1,5 миллиардов лет назад, примерно через миллиард лет после появления кислорода, и, вероятно, уже имела возможность переключаться между процессами брожения (ферментацией) и дыхания в зависимости от количества доступного кислорода.

Многие клетки просто умрут, если их митохондрии будут повреждены, но если повреждение не будет слишком резким или слишком сильным, некоторые клетки смогут адаптироваться и выживать, переключаясь на ферментацию, чтобы создать энергию. Повреждение митохондрий открывает древний инструментарий, ранее существовавшую адаптацию, позволяющую клеткам выживать в условиях низкого содержания кислорода.

Митохондрии настолько хороши в производстве энергии, что их прибытие на эволюционную сцену, как полагают, в значительной степени отвечает за увеличение сложности живых существ. Создание и поддержка новых существ со специализированными органами и возможностями требует много энергии. Если вы не постоянно вливаете энергию в живое существо, чтобы оно сохранить свою форму и функцию, стройная форма постепенно уступит место энтропии или хаосу. Для клеток это означает регресс … ДНК становится нестабильной; клетки теряют свои уникальные формы, становятся дезорганизованными и начинают бесконтрольно воспроизводиться. Звучит знакомо? Звук … раковый?

Подводим Итоги о Связи Митохондрий и Рака

Любое количество опасных факторов окружающей среды может повредить митохондрии — это те же самые факторы, которые, как мы обычно думаем, наносят ущерб нашей ДНК и вызывают рак. Но, надеюсь, первая статья в этой серии убедила вас, что поврежденная ДНК не является основной причиной рака в конце концов. Нам в первую очередь нужно беспокоиться о наших митохондриях. Митохондрии заботятся о наших клетках и нашей ДНК. Исследования показывают, что повреждение митохондрий происходит сначала, а затем следует генетическая нестабильность.

Несмотря на то, что вокруг много кислорода, поврежденные митохондрии не имеют иного выбора, кроме как прибегнуть к ферментации, которая, если вы помните, примитивна, расточительна и грязна. Это не способ обеспечить энергией современное живое существо. В этих условиях клетки не могут оставаться в форме и под контролем. Они могут жить, но это не будет нормальная гармоничная жизнь. Клетки с поврежденными митохондриями, если они выживают, подвергаются высокому риску стать злокачественными.

Что мы можем сделать для защиты наших митохондрий и профилактики рака? Что, если у нас уже есть рак — что тогда? Могут ли митохондриальные повреждения починены или, по крайней мере, уменьшены? Я отвечаю на эти вопросы и многое другое в своей следующей статье в серии:

Итак, что это все значит ?

Что мы можем сделать для защиты наших митохондрий и профилактики рака? Если у нас уже есть рак — что тогда? Могут ли митохондриальные повреждения починены или, по крайней мере, уменьшены? Я отвечаю на эти вопросы и многое другое в своей следующей статье в серии: на русском языке Рак-Метаболическое Заболевание, Часть 3, или на английском  Cancer Part III: Dietary Treatments.

Resources

Seyfried, Thomas N.  Cancer as a Metabolic Disease: On the Origin, Management, and Prevention of Cancer. Hoboken, NJ:  Wiley, 2012.

Tripping Over the Truth: The Return of the Metabolic Theory of Cancer Illuminates a New and Hopeful Path to a Cure by Travis Christofferson. Published in 2014.