Уровни билирубина, синдром Жильбера и эффекты палео-кето-диеты

Bilirubin levels, Gilbert’s Syndrome and effects of the Paleo Keto Diet

Это доброкачественное состояние

Синдром Жильбера имеется примерно у 3-5% населения мира, однако многие даже об этом не подозревают, и обычно случайно узнают об том, что имеют этот синдром, в результате других медицинских исследований на предмет несвязанных состояний. Синдром Жильбера клинически определяется как более повышенное, чем обычно, накопление билирубина в крови, известное как легкая неконъюгированная гипербилирубинемия [1]. Нормальный диапазон общего билирубина в кровотоке для здорового человека составляет 1–17 мкмоль/л [2], тогда как у лиц с синдромом Жильбера уровень обычно несколько повышен — в диапазоне 20–50 мкмоль/л [3]. .\

Медицинские работники обычно также проверяют человека на повышенный уровень неконъюгированного билирубина, и это показательный признак болезни Гилберта.

Метаболизм билирубина

Кровь состоит из множества компонентов, преимущественно из плазмы — смеси сахара, жира, белка и солей, эритроцитов (эритроцитов), лейкоцитов (лейкоцитов) и тромбоцитов (тромбоцитов) [4]. ].

Естественно, ваше тело разрушает и обновляет эритроциты каждые 100-120 дней посредством процесса, называемого гемолизом. Одним из компонентов этого цикла распада является образование билирубина. Ежедневно вырабатывается около 4 мг билирубина на кг массы тела. Большая часть билирубина, обнаруживаемого в крови, образуется в результате естественного распада эритроцитов. Образование билирубина происходит в ретикулоэндотелиальных клетках печени, селезенки и костного мозга.

Билирубин образуется в результате распада четырехкольцевого пиррола, содержащего центральный атом железа. В процессе распада гем разрушается ферментом, называемым гемоксигеназой, который высвобождает железный центр гема и образует зеленый пигмент, называемый биливердин. Биливердин можно распознать и связать с изменениями и окраской синяков при повреждении или травме тканей. Биливердин способствует появлению зеленых и синих оттенков цвета синяков на коже [5].

Затем биливердин под действием фермента биливердинредуктазы превращается в желто-оранжевый пигмент, известный как билирубин. В результате этого процесса билирубин становится липофильным, затем он попадает в кровь, связываясь с белком крови – альбумином. Альбумин транспортирует билирубин в печень, где он поглощается клетками печени (гепатоцитами). Моно- и диглюкуронидация происходит под действием уридинглюкуронозилтрансферазы 1А1 (UGT1A1), что затем позволяет билирубину проходить в желчные протоки и храниться внутри желчного пузыря. Наша  кишечная микрофлора также играет роль в цикле распада билирубина.

Бактериальные β-глюкуронидазы затем деконъюгируют глюкурониды билирубина, высвобождаемые в кишечник из желчного пузыря. Конечная стадия билирубина затем либо реабсорбируется обратно в кровообращение, чтобы снова повторить цикл, либо выводится почками или кишечником, что является причиной коричневого цвета кала и желтому цвету мочи [5] [6].

Роль UGT1A1

Описанный выше процесс демонстрирует, как происходит нормальный распад билирубина; однако этот цикл затруднен у человека с синдромом Жильбера. Синдром Жильбера обычно наследуется как аутосомно-рецессивная мутация промоторной области гена UGT1A1. Оба родителя человека должны иметь копию мутировавшего гена, чтобы у человека развился синдром Жилберта. Он же Синдром Гилберта также может быть вызван миссенс-мутацией гена UGT1A1 и наследуется по аутосомно-доминантному типу, что означает, что у человека есть одна измененная копия гена, но ее все еще достаточно, чтобы вызвать синдром Гилберта.

Синдром вызывает повышение уровня неконъюгированного билирубина в сыворотке крови из-за мутации UGT1A1, которая вызывает снижение активности фермента уридинглюкуронозилтрансферазы, который способствует глюкуронидации билирубина, поэтому он может попасть в желчь и в кишечник. Снижение активности этого фермента приводит к повышению уровня неконъюгированного билирубина в кровотоке [7].

Клинические последствия

Несмотря на то, что синдром Жильбера классифицируется как доброкачественное состояние, его наличие тем не менее имеет важное клиническое значение, поскольку его очень часто диагностируют неправильно. Высокий уровень билирубина можно интерпретировать как другие хронические состояния, такие как хронический гепатит или заболевание печени [8], и часто это происходит.

Если уровень билирубина достаточно повышен, это может привести к желтухе и заметному пожелтению кожи и белков глаз. Желтуха — единственный доказанный и признанный симптом синдрома Жильбера; однако люди часто отмечают другие симптомы, такие как частая усталость, потеря аппетита, тошнота, зуд кожи, боль в животе, СРК, трудности с концентрацией внимания и темная моча.

Эти симптомы различаются по степени тяжести. Однако, около 30% людей с синдромом Жильбера не имеют симптомов и вообще не страдают от каких-либо симптомов [9].

Недавние исследования также показали, что повышенный уровень билирубина может увеличить риск развития желчнокаменной болезни, поскольку билирубин играет ведущую роль в образовании желчных камней. Билиарный билирубин и кальций объединяются с образованием билирубината кальция, обнаруженного в холестериновых желчных камнях [10].

Эволюционное преимущество или недостаток?

Что касается эволюции, интересно увидеть какую-либо пользу для организма, которую имеет взаимодействие биливердина с билирубином, поскольку хорошо известно, что билирубин нейротоксичен при высоких уровнях в кровотоке. Различные исследования и эпидемиологические исследования показали тесную связь между несколько повышенным уровнем сывороточного билирубина и снижением метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний у отдельных лиц.

Также было показано, что люди с синдромом Жильбера имеют не только меньший риск сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с людьми того же возраста, но и отсроченную смертность от всех причин.

Однако. механизм того, как билирубин оказывает этот защитный сердечно-сосудистый эффект у людей, до сих пор неясен. Предполагается, что некоторые защитные эффекты более высоких уровней билирубина обусловлены мощными антиоксидантными способностями билирубина.

Предыдущие исследования старения и хронических заболеваний показывают, что многие из этих заболеваний связаны с последствиями воспаления, дисбалансом антиоксидантов и их защитным действием. Предполагается, что более высокий уровень билирубина может оказывать естественное защитное действие против воспаления и дисбаланса антиоксидантов, снижая риски и факторы развития многих заболеваний, связанных с хроническим воспалением.

Было замечено, что у людей с синдромом Жильбера теломеры длиннее, чем у людей, не имеющих синдром Жильбера. Теломеры представляют собой нуклеотидные последовательности, расположенные на концах эукариотических хромосом в эукариотических клетках, которые защищают концы хромосом клеток от различных атакующих факторов, будь то активные формы кислорода или свободные радикалы. По мере того, как мы становимся старше, концы наших теломер со временем теряются.

Потеря и прирост теломер управляются ферментом теломеразой; однако общий факт жизни заключается в том, что в результате репликации клеточной ДНК происходит укорочение теломер, и скорость, с которой происходит укорочение теломер, тесно связана со скоростью жизни человека [11]. Более длинные теломеры у пациентов с синдромом Жильбера подтверждают антиоксидантные эффекты билирубина, более высокие уровни билирубина могут оказывать защитное действие на теломеры людей.

Доказано, что с каждым клеточным делением клеток длина теломер сокращается. Повышенный уровень билирубина может оказывать защитное действие против укорочения теломер у людей с синдромом Жильбера и может быть одной из причин того, почему эти люди склонны пережить людей без синдрома [12] [13].

Эффект Палео Кето диеты

Хотя синдром Жилбера не причиняет вреда человеку, а исследования даже предполагают, что он может иметь некоторые положительные эффекты для людей в отношении продолжительности жизни и снижения смертности, многие люди тем не менее сообщают о том, что страдают от неприятных побочных эффектов и симптомов.

Синдром Жильбера имеет только один клинически выявленный негативный симптом — желтуху кожи и глаз, но люди часто отмечают ряд других неприятных симптомов, таких как усталость, желудочно-кишечный дискомфорт или расстройства пищеварения, синдром раздраженного кишечника и повышенный риск образования камней в желчном пузыре.

Не имея «лекарства» от синдрома Жильбера как такового, многие люди прибегают к диетическому вмешательству, чтобы бороться с симптомами этого синдрома. Диетическое вмешательство, однако, не было тщательно исследовано при синдроме Жильбера, тем не менее, ряд тематических исследований на пациентах показал, что побочные эффекты и симптомы являются в некоторой степени «обратимыми», особенно на диетических вмешательствах, основанных на палеолитической кетогенной диете.

В одном тематическом исследовании, опубликованном в Американском журнале медицинских историй болезней, 30-летняя женщина с синдромом Жилберта успешно лечилась палеолитической кетогенной диетой.

Пациента поместили на популярную форму палеолитической диеты, ограничивая молоко, молочные продукты, рафинированные углеводы, крупы, бобовые, кукурузу, рис и большинство растительных масел, придерживаясь диеты, состоящей в основном из овощей, фруктов, мяса и яиц, а также кокосового масла, сахарных спиртов и масличных семян. В ее рационе тем не менее было мало животных жиров, красного мяса и субпродуктов. После 20 месяцев такой диеты с небольшими побочными эффектами и влиянием на ее биомаркеры во время исследования ей посоветовали перейти на палеолитическую кетогенную диету, которая включала в себя употребление животного жира, мяса, яиц и субпродуктов с соотношением жира и белка. 2:1.

Пациентка отметила повышение уровня физических возможностей и энергии, а также снижение общей усталости, от которой она страдала ранее при болезни Жилбера. Во время диетических изменений уровень общего и прямого билирубина в сыворотке крови снизился ниже верхней границы нормального диапазона.

Клинически у нее больше не было повышенного уровня билирубина и желтухи, которые могла бы классифицировать ее состояние как синдром Жильбера. Ранее она также страдала от довольно тяжелой желтухи, которая также исчезла во время участия в исследовании. Прием добавок рекомендуется во время палеолитической кетогенной диеты, однако уровень витаминов и минералов у пациента поддерживался в пределах нормального уровня на протяжении всего периода диеты, человек также не сообщал об отсутствии побочных эффектов при переходе на это диетическое вмешательство.