14 JUL 2017 By Maryanne Demasi, , Robert H Lustig, Aseem Malhotra
Гипотезы холестерина и подсчета калорий мертвы — настало время сосредоточиться на реальном виновнике: резистентности к инсулину.
Часть 1. Ошибочность гипотезы вреда холестерина.
Десятилетиями краеугольным камнем профилактической кардиологии являлось агрессивное понижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C). В качестве «дежурного» решения с целью предотвращения сердечных заболеваний широко используются статины, благодаря их способности резко понижать уровень холестерина низкой плотности, «суррогатного маркера» сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). И, действительно, статины являются одним из самых часто выписываемых классом лекарств в мире. Но за этим фактом стоит два недостаточно освещенных вопроса: действительно ли оправдан энтузиазм, с которым стараются понизить холестерин низкой плотности; и лучше ли медикаментозное лечение справляется с проблемой по сравнению с изменениями стиля жизни?
В течение многих лет медицинские рекомендации расширяли перечень пациентов, которым показана терапия статинами. Защитники теории доказывают, что статины «спасают жизни» и что «люди будут умирать», если прервут лечение [1],[2] . Известные ученые из авторитетных университетов объявили, что «все, кому за 50» должны принимать статины для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний и что даже детям с высоким уровнем липопротеинов низкой плотности, начиная с возраста 8 лет, должны быть разрешена терапия статинами [3].
Однако, реальная польза статинов в изменении риска сердечно-сосудистых заболеваний все чаще ставится под сомнение уважаемыми членами медицинского сообщества, создавая острые разногласия в их рядах. Некоторые кардиологи утверждают, что преимущества статинов значительно преувеличены (особенно в качестве первичной профилактики), в то время как их риски недостаточно освещены. В некоторых кругах скептицизм по поводу статинов достиг лихорадочного накала. Некоторые говорят, что большинство клинических испытаний статинов было запятнано «спонсорством промышленности», подверглось влиянию «статистических подтасовок» и изобилует «дефектной методологией» [4],[5],[6].
Сомневающихся в холестериновой гипотезе обвиняют в узлишне избирательном подходе к данным. Забавно, но исследователи-защитники статинов сами виновны в таком подходе. Недавняя статья в журнале The Lancet, опубликованная в 2016 году, была направлена на то, чтобы положить конец дебатам по статинам, нарочито заглушив несогласные взгляды [7]. Тем не менее, несмотря на миллиарды, инвестированные в разработку лекарственных средств, которые могут значительно снизить уровень холестерина низкой плотности, все еще нет единогласных доказательств их клинической пользы на основании фактов излечения или смертности.
К примеру, существует 44 рандомизированных контролируемых исследования (РКИ) лекарственных или диетических вмешательств для снижения уровня холестерина низкой плотности в литературе по первичной и вторичной профилактике, которые не показывают никакого влияния на уровень смертности[8]. Большинство из этих исследований не продемонстрировали снижение количества случаев сердечно-сосудистых заболеваний, а некоторые даже сообщили о нанесении значительного вреда. Тем не менее, эти исследования не получили большой огласки. Кроме того, недавнее качественное рандомизированное клиническое испытание ACCELERATE, проведенное по двойному слепому методу, не продемонстрировало видимого снижения количества случаев сердечно-сосудистых заболеваний или же смертности, несмотря на повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL-C) на 130% и снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности на 37%. Результат ошеломил многих экспертов, вдохнув новую искру в скептицизм по поводу достоверности холестериновой гипотезы [8].
Кроме того, сейчас в Западной Европе не заметно снижения количества случаев смертности из-за ишемической болезни сердца при применении статинов для первичной и вторичной профилактики.[9] Недавний ретроспективный анализ продемонстрировал отсутствие преимуществ статинов (правастатин) при первичной профилактике гиперлипидемии средней сложности и гипертонии у пожилых людей, и незначительную тенденцию к повышению уровня смертности по различным причинам среди населения старше 75 лет[10]. Тревожит, что анализ рандомизированных контролируемых испытаний, спонсируемых промышленностью, показал медианное увеличение ожидаемой продолжительности жизни для отдельных участников вторичных профилактических испытаний, которые придерживались приема статинов каждый день в течение нескольких лет, всего лишь на четыре дня [11].
Аналогичным образом, недавний отчет об эффективности последнего препарата «блокбастера» evolocumab (Repatha, ингибитор PCSK-9) был весьма посредственным, несмотря на рекламную шумиху. В опубликованном в The New England Journal of Medicine научной работе сообщалось, что evolocumab (вместе со статинами) снизил уровень уровень холестерина низкой плотности на колоссальные 60%, но при этом привел в итоге всего лишь к 1,5%-сокращению (нелетальных) сердечнососудистых заболеваний [12]. Кроме того, evolocumab не снизил уровень смертности по общим или сердечно-сосудистым причинам. Скорее, было незначительное увеличение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (n = 251) по сравнению с плацебо (n = 240) и не статистически значимое увеличение общей смертности в экспериментальной группе (n = 444) по сравнению с плацебо (n = 426).
Проще говоря, ни один из пациентов, который принимали препарат, не прожил дольше, чем те, кто принимал плацебо. Следовательно, несмотря на то, что препарат может действовать синергически со статинами для предотвращения нефатальных (или легких) сердечных приступов, по-видимому, одновременно он увеличивает риск некоторых других настолько же угрожающих жизни патологий, что приводит к смерти. Как отмечается в статье в The Daily Telegraph (Великобритания) в мае 2017, европейских участники испытаний не ощутили никакой пользы в предотвращении сложных заболеваний [13].
Глядя на совокупность доказательств, отрезвленные результатами этих исследований, многие врачи задумались, не была ли ошибочной директива снижать уровень холестерина низкой плотности при помощи фармакотерапии. «Большая Фарма» безусловно торжествует, но не пациенты.
Моральным и этическим долгом сейчас является обсуждение преимуществ и потенциального вреда назначения этих препаратов с целью защиты пациентов от ненужного беспокойства, манипуляций и атерогенных осложнений. Кроме того, вопреки сообщениям об остановке предписания статинов, вследствие стараний СМИ напугать рассказами о побочных эффектах, которые якобы привели к тысячам сердечных приступов и смертей, нет никаких научных доказательств от данных реестра о том, что хоть одного человека постигла такая участь.
Обсуждение истинных выгод и потенциального вреда этих препаратов является этической и моральной необходимостью ради защиты интересов пациентов
Одним из наиболее убедительных аргументов против холестерина низкой плотности в качестве основной цели профилактики или лечения ССЗ является исследование Lyon Diet Heart Study [14]. Использование среднеземноморской диеты в качестве вторичной профилактики уменьшило показатели как рецидивов ифаркта миокарда (количество пациентов, которых необходимо пролечить для получения одного благоприятного или для предотвращения одного неблагоприятного исхода [NNT]=18), так и уровня смертности по общим причинам (NNT=30), несмотря на отсутствие значительной разницы в снижении уровня холестерина низкой плотности между группой на среднеземноморской диете и контрольными группами. Становится очевидным, что соответствующее вмешательство в образ жизни обеспечивает гораздо более впечатляющие результаты, по сравнению с результатами, полученными при приеме современных лекарств (еще и без побочных эффектов, и при гораздо меньших затратах). Учитывая, что статины могут дать иллюзию защиты от сердечно-сосудистых заболеваний, провоцируют развитие сахарного диабета 2 типа у почти 1 из 50 пациентов, принимающих эти препараты, причиняют обратимые побочные эффекты у почти 29% пользователей, прекращение приема статинов может парадоксальным образом «спасти больше жизней» и улучшить качество жизни принимающих их пациентов [15].
Ссылки:
[1] Lerche O. Statins are ‘SAFE’: Life-saving benefits of cholesterol-busting drugs outweigh risks. Express.co.uk. 9 September 2016. Available at: http://www.express.co.uk/life-style/health/708590/statins-cholesterol-safe-side-effects-benefits (accessed 22 June 2017)
[2] Dunlevy S. ABC’s Catalyst program on cholesterol will kill people: Dr Norman Swan. News.com.au (Australia). 5 November 2013. Available at: http://www.news.com.au/lifestyle/health/abcs-catalyst-program-on-cholesterol-will-kill-people-dr-norman-swan/news-story/953236029d657bfd0cdf38326788efac (accessed 22 June 2017)
[3] Daniels SR, Pratt CA, Hayman LL. Reduction of risk for cardiovascular disease in children and adolescents. Circulation 2011;124(15):1673–86. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.016170
[4] Lundh A, Lexchin J, Mintzes B et al. Industry sponsorship and research outcome. Cochrane Database Syst Rev 2017;2:MR000033.
[5] Diamond DA, Ravnskov U. How statistical deception created the appearance that statins are safe and effective in primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Exp Rev Clin Pharmacol 2015;8(2):201–10. doi: 10.1586/17512433.2015.1012494
[6] De Lorgeril M, Rabaeus M. Beyond confusion and controversy, can we evaluate the real efficacy and safety of cholesterol-lowering with statins?J Controversies Biomed Res 2015;1(1):67–92. doi: 10.15586/jcbmr.2015.11
[7] Collins R, Reith C, Emberson Jet al. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet 2016;388:2532–61. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31357-5
[8] DuBroff R. Cholesterol paradox: a correlate does not a surrogate make. Evid Based Med 2017;22(1):15–9. doi: 10.1136/ebmed-2016-110602
[9] Vancheri F, Backlund L, Strender L et al. Time trends in statin utilisation and coronary mortality in Western European countries. BMJ Open 2016;6(3):e010500. doi: 10.1136/bmjopen-2015-010500
[10] Han BH, Sutin D, Williamson JDet al. Cardiovascular prevention among older adults: the ALLHAT-LLT randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2017;177(7):955–65. doi: 10.1001/jamainternmed.2017.1442
[11] Kristensen ML, Christensen PM, Hallas J. The effect of statins on average survival in randomised trials, an analysis of end point postponement. BMJ Open 2015;5:e007118. doi: 10.1136/bmjopen-2014-007118
[12] Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 376(18):1713–22. doi: 10.1056/NEJMoa161566
[13] Bodkin H, Stoneman J. NHS wasting tens of thousands a year on ‘wonder’ drug for stroke and heart attacks which does not work, experts claim. The Telegraph (UK). 6 May 2017. Available at: http://www.telegraph.co.uk/news/2017/05/06/nhs-wasting-tens-thousands-year-wonder-drug-stroke-heart-attacks/ (accessed 22 June 2017)
[14] de Lorgeril M, Renaud S, Mamelle N et al. Mediterranean alpha-linolenic acid-rich diet in secondary prevention of coronary heart disease. Lancet 2015;343(8911):1454–9. PMID: 7911176
[15] Rabaeus M, Nguyen PV, de Lorgeril M. Recent flaws in Evidence Based Medicine: statin effects in primary prevention and consequences of suspending the treatment. J Controversies Biomed Res 2017;3(1):1–10. doi: 10.15586/jcbmr.2017.18
[16] Wang H, Liddell CA, Coates MM et al. Global, regional, and national levels of neonatal, infant, and under-5 mortality during 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2014;384:957–79. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60497-9
[17] Basu S, Yoffe P, Hills N et al. The relationship of sugar to population-level diabetes prevalence: an econometric analysis of repeated cross-sectional data. PLoS One 2013;8(2):e57873. doi: 10.1371/journal.pone.0057873
[18] Sepúlveda J, Murray C. The state of global health in 2014. Science 2014;345(6202):1275-8. doi: 10.1126/science.1257099
[19] Chan JM, Rimm EB, Colditz GA et al. Obesity, fat distribution, and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men. Diabetes Care 1994;17:961–9. PMID: 7988316
[20] McLaughlin T, Abbasi F, Cheal K et al. Use of metabolic markers to identify overweight individuals who are insulin resistant. Ann Int Med 2003;139:802–9. PMID: 14623617
[21] Chen DL, Liess C, Poljak A et al. Phenotypic characterization of insulin-resistant and insulin-sensitive obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(11):4082–91. doi: 10.1210/jc.2015-2712
[22] Abbasi F, Chu JW, Lamendola C et al. Discrimination between obesity and insulin resistance in the relationship with adiponectin. Diabetes 2004;53(3):585–90. PMID: 14988241
[23] Voulgari C, Tentolouris N, Dilaveris P et al. Increased heart failure risk in normal-weight people with metabolic syndrome compared with metabolically healthy obese individuals. J Am Coll Cardiol 2011;58(13):1343–50. doi: 10.1016/j.jacc.2011.04.047
[24] Menke A, Casagrande S, Geiss L et al. Prevalence of and trends in diabetes among adults in the United States, 1988–2012. JAMA 2015;314(10):1052–62. doi:10.1001/jama.2015.10029
[25] Chehab FF. Obesity and lipodystrophy — where do the circles intersect? Endocrinology 2008;149(3):925–34. doi: 10.1210/en.2007-1355
[26] Bremer AA, Mietus-Snyder ML, Lustig RH. Toward a unifying hypothesis of metabolic syndrome. Pediatrics 2012;129(3):557–70. doi: 10.1542/peds.2011-2912
[27] Lustig RH, Mulligan K, Noworolski SM et al. Isocaloric fructose restriction and metabolic improvement in children with obesity and metabolic syndrome. Obesity 2016;24(2):453–60. doi: 10.1002/oby.21371
[28] Gugliucci A, Lustig RH, Caccavello R et al. Short-term isocaloric fructose restriction lowers apoC-III levels and yields less atherogenic lipoprotein profiles in children with obesity and metabolic syndrome. Atherosclerosis 2016;253:171–7.doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.06.048
[29] Lucan SC, DiNicolantonio JJ. How calorie-focused thinking about obesity and related diseases may mislead and harm public health. An alternative. Public Health Nutr 2015;18(4):571–81. doi: 10.1017/S1368980014002559
[30] Haas JT, Biddinger SB. Dissecting the role of insulin resistance in the metabolic syndrome. Curr Opin Lipidol 2009;20(3):206–10. doi: 10.1097/MOL.0b013e32832b2024
[31] Yip J, Facchini FS, Reaven GM. Resistance to insulin-mediated glucose disposal as a predictor of cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 1998;83(8):2773–6. doi: 10.1210/jcem.83.8.5005
[32] Arnold SV, Lipska KJ, Li Y et al. The reliability and prognosis of in-hospital diagnosis of metabolic syndrome in the setting of acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2013;8(8):704–8. doi: 10.1016/j.jacc.2013.02.062
[33] Eddy D, Schlessinger L, Kahn R et al. Relationship of insulin resistance and related metabolic variables to coronary artery disease: a mathematical analysis. Diabetes Care 2009;32(2):361–6. doi: 10.2337/dc08-0854
[34] The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545–59. doi: 10.1001/jamainternmed.2017.1442
[35] Schwarz JM Noworolski SM, Gugliucci A et al. Effects of dietary fructose restriction on liver fat, de novo lipogenesis, and insulin kinetics in children with obesity. Gastroenterology 2017;pii:S0016–5085(17)35685–8. doi: 10.1053/j.gastro.2017.05.043
[36] Snorgaard O, Poulsen GM, Andersen HK et al. Systematic review and meta-analysis of dietary carbohydrate restriction in patients with type 2 diabetes.BMJ Open Diabetes Res Care 2017;5(1):e000354. doi: 10.1136/bmjdrc-2016-000354
[37] Sacks FM, Lichtenstein AH, Wu JHY et al. Dietary fats and cardiovascular disease: a Presidential Advisory from the American Heart Association. Circulation 15 June 2017. doi: 10.1161/CIR.0000000000000510
[38] Albert BB, Derraik JG, Brennan CM. Higher omega-3 index is associated with increased insulin sensitivity and more favourablemetabolic profile in middle-aged overweight men. Sci Rep 2014;4:6697. doi: 10.1038/srep06697
[39] Malhotra A, Redberg RF, Meier P. Saturated fat does not clog the arteries: coronary heart disease is a chronic inflammatory condition, the risk of which can be effectively reduced from healthy lifestyle interventions. Br J Sports Med doi: 10.1136/bjsports-2016-097285
[40] Wen CP, Wai JP TM, Yang Y et al. Minimum amount of physical activity for reduced mortality and extended life expectancy: a prospective cohort study. Lancet 2011;378:1244-53. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60749-6
[41] Naci H, Ioannidis JPA. Comparative effectiveness of exercise and drug interventions on mortality outcomes: metaepidemiological study. BMJ 2013;347:f5577. doi: 10.1136/bmj.f5577
[42] Vreman RA, Goodell AJ, Rodriguez LA et al. Health and economic benefits of reducing sugar intake in the United States, including effects via non-alcoholic fatty liver disease: a microsimulation model. BMJ Open 2017 (in press)
Citation: Clinical Pharmacist, August 2017, Vol 9, No 8, online | DOI: 10.1211/CP.2017.20203046