LDL/ЛПНП являются потенциальным предиктором плохого прогноза у пациентов с коронавирусной болезнью 2019

Low-density lipoprotein is a potential predictor of poor prognosis in patients with coronavirus disease 2019

Background

Пандемия коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19) стала глобальной угрозой общественному здравоохранению. Патофизиология липидов в COVID-19 неизвестна.
 

Meтоды

В этом ретроспективном продольном исследовании мы провели мониторинг сывороточных липидов у 17 выживших и  4 не выживших случаях COVID-19 до нпчала вирусных инфекций у этих пациентов и продолжительности всего курса болезни.

Результаты

 
В случаях выживших уровни липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) значительно снизились при поступлении по сравнению с уровнями до заражения; уровни ЛПНП оставались постоянно низкими во время прогрессирования заболевания и возвращались к исходным уровням после выздоровления пациентов (до заражения: 3,5 (3,0–4,4); при поступлении: 2,8 (2,3–3,1), p <0,01; прогрессирование: 2,5 (2,3) –3,0); выделения: 3,6 (2,7–4,1); медиана (IQR) в ммоль / л). У не выживших пациентов уровни ЛПНП демонстрировали необратимое и постоянное снижение до смерти (1,1 (0,9–1,2), р = 0,02 по сравнению с уровнями при поступлении). Изменение соотношения уровней ЛПНП обратно коррелирует с изменением соотношения уровней высокочувствительного С-реактивного белка. Логистический регрессионный анализ показал увеличение вероятности снижения уровней ЛПНП, связанных с прогрессированием заболевания (отношение шансов: 4,48, 95% IC: 1,55–12,92, р = 0,006) и внутрибольничной смертью (отношение шансов: 21,72, 95% IC: 1,40–337,54 р = 0,028).

Выводы

 
Уровни ЛПНП обратно коррелируют с серьезностью заболевания, что может быть предиктором развития болезни и плохого прогноза.
Аббревиатуры: ALP, щелочная фосфатаза; ALT, аланинаминотрансфераза; АСТ, аспартатаминотрансфераза; COVID-19, коронавирусная болезнь 2019; СРБ, С-реактивный белок; hsCRP, высокочувствительный С-реактивный белок; GGT, гамма-глутамилтрансфераза; ЛПВП, липопротеины высокой плотности; SARS-CoV-2, тяжелый острый респираторный синдром, коронавирус 2; TC, общий холестерин
Ключевые слова: COVID-19, ЛПНП, липид, отношение шансов

1. Аннотация

Пандемия коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19), вызванная тяжелым острым респираторным синдромом коронавирус 2 (SARS-CoV-2), стала глобальной угрозой для общественного здравоохранения []. SARS-COV-2 представляет собой одноцепочечный РНК-вирус с 96,3% идентичностью последовательностей коронавируса летучей мыши RaTG13 [, , ]. Спайковый белок SARS-COV-2 отвечает за проникновение клеток-хозяев через связывание с поверхностным ангиотензинпревращающим ферментом 2 [,]. Предполагаемый уровень смертности от COVID-19 составляет около 2,3%, в диапазоне от 6 до 41 дня от появления симптомов до смерти [,]. Видимые патологические изменения в легких включают отек, белковый экссудат и многоядерные пневмоциты [,]. Здесь мы сначала сообщаем о липидной патофизиологии в COVID-19.

2. Meтоды

Мы провели ретроспективный продольный анализ пациентов с COVID-19 (n = 21), которые были госпитализированы в период с 18 января по 8 февраля 2020 года в отделение инфекционных болезней в больнице Чжуннань университета Ухань в Ухане, Китай. Исследование было одобрено Институциональным наблюдательным советом при больнице (№ 2020011). В это исследование были включены пациенты, у которых был обычный лабораторный тест, включая липиды, в нашей больнице в период с 9 по 17 января 2020 года до заражения SARS-CoV2, и положительный результат на SARS-CoV-2 во время эпидемии COVID-19. Все пациенты были госпитализированы в период с 18 января по 8 февраля 2020 года и были выписаны или умерли к 15 марта 2020 года. Здоровые субъекты (n = 31) и пациенты с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ, n = 21),  тесты на липидный профиль который в нашей больнице в период с сентября 2019 года по октябрь 2019 года были включены в качестве нормальных и не-COVID-19 контрольных пациентов. Были извлечены электронные медицинские записи, включая демографические, клинические данные и лабораторные данные. Подробные методы были описаны в дополнительных материалах. Данные были представлены в виде медианы (межквартильный диапазон, IQR) или среднего значения (стандартное отклонение, среднеквадратичное отклонение), а U-критерий Манна-Уитни использовался для сравнения различий между группами.

 

3. Результаты

 
Средний возраст пациентов составил 62,5 ± 12,6 года; 52% были мужчинами и 48% были женщинами. 62% имели такие заболевания, как диабет, гипертония, сердечно-сосудистые заболевания, гиперлипидемия или заболевания почек. Начальными симптомами у пациентов были: температура (86%), кашель (95%), усталость (71%), одышка (43%) и диарея (10%) (Table 1a). Степень тяжести госпитализированных пациентов составила 62% легких, 19%  тяжелфх и 19% в критическом состоянии, классификация в соответствии с рекомендациями Китайского центра по контролю заболеваний (CDC) []. Пациенты получали стандартное лечение, основанное на рекомендациях китайского CDC, включая противовирусные препараты (арбидол, лопинавир и рибонавир, ингаляция интерферона α), противовоспалительное лечение (кортикостероид) и иммуномодулятор (тималфазин, иммуноглобулин) (Table 1a). В тяжелых и критических случаях пациенту давали кислород с высокой интенсивностью потока, неинвазивную или инвазивную вентиляцию, в зависимости от тяжести их заболевания. Семнадцать пациентов выздоровели и были выписаны, а четыре пациента не выжили.

Table 1a

No. (%)


Total (n = 21)Survival (n = 17)Non-survival (n = 4)
Age, mean (s.d.)62.5 (12.6)61.5 (9.5)79.7 (14.3)
Male11 (52.3)9 (53.9)2 (50.0)
Comorbidities13 (61.9)9 (53.9)4 (100)
 Type 2 diabetes3 (14.3)3 (17.6)0 (0)
 Hypertension10 (47.6)8 (35.3)2 (50.0)
 Cardiovascular disease5 (23.8)3 (17.6)2 (50.0)
 Kidney diseases1 (4.8)1 (5.8)0 (0)
Onset symptoms
 Fever18 (85.7)14 (82.3)4 (100)
 Cough20 (95.2)16 (94.1)4 (100)
 Fatigue15 (71.4)11 (64.7)4 (100)
 Shortness of breath9 (42.8)5 (29.4)4 (100)
 Diarrhea2 (9.5)2 (11.7)0 (0)
Treatment
 Arbidol15 (71.4)12 (70.6)3 (75.0)
 Lopinavir/ritonavir7 (33.3)4 (23.5)3 (75.0)
 Interferon inhalation7 (33.3)4 (23.5)3 (75.0)
 Corticosteroid3 (14.3)3 (17.6)0 (0)
 Thymalfasin6 (28.6)6 (35.3)0 (0)
 Oxygen8 (38.1)4 (23.5)4 (100)
 Mechanical ventilation4 (19.0)0 (0)4 (100)
p < 0.05, по сравнению с группой пациентов, которые выжили.

На стадии прогрессирования заболевания были отмечены значительно более высокие уровни С-реактивного белка (СРБ) (78 (28–134) против 15 (7–36), в мг / л, р = 0,042) и интерлейкина-6 (ИЛ -6) (195 (127–280) против 12 (4–18), в пг / мл, р <0,001), но более низкие уровни Т-клеток субпопуляции CD8+ (33 (23–135) против 273 (122–377) , cells/μl, р = 0,016) у выживших пациентов по сравнению с не выжившими пациентами (Table 1b). Кроме того, у выживших пациентов повышение уровня высокочувствительного СРБ (hsCRP) было в значительной степени связано с тяжестью заболевания (до заражения: 1,2 (0,7–5,9); при поступлении: 11 (5,9–26), р <0,02; прогрессия: 9,8 (5,3–45); выделение: 2,2 (1,2–7,0), в мг / л) (дополнительная таблица S1). Количество лимфоцитов (LY) значительно уменьшилось во время поступления по сравнению с до заражения; но не показало полного выздоровления во время выписки (до заражения: 1,6 (1,4–2,2); при поступлении: 1,0 (0,8–1,5), р <0,02; прогрессирование: 0,9 (0,5–1,4); выписка: 1,2 (0,8–1,9), в x 109/L) (дополнительная таблица S1). У пациентов, не выживших, наблюдалось постоянное повышение уровня hsCRP или лимфопении до смерти (дополнительная таблица S1).

Table 1b

Laboratory tests for COVID-19 patients during the stage of disease progression.

Laboratory testsReference valueNo. (%)


Total (n = 21)Survival (n = 17)Non-survival(n = 4)p
IL-6 (pg/ml)0.1–2.915 (8–79, 19)12 (4–18, 15)195 (127–280, 4)<0.001
CRP (mg/L)<420 (7–45, 21)15 (7–36, 17)78 (28–134, 4)0.042
CD3+ (cells/μl)805 to 4459562 (203–939, 19)680 (303–945, 15)232 (129–340, 4)0.062
CD4+ (cells/μl)345 to 2350297 (135–557, 19)416 (172–557, 15)168 (108–250, 4)0.121
CD8+ (cells/μl)345 to 2350166 (50–336, 19)273 (122–377, 15)33 (23–135, 4)0.016
CD4+/CD8+ ratio0.96–2.051.7 (1.2–3.1, 19)1.6 (1.3–2.4, 15)5.0 (2.0–6.2, 4)0.079
CD19+ (cells/μl)240 to 1317104 (49–174, 19)104 (49–236, 15)84 (34–134, 4)0.650
CD16+/CD56+ (cells/μl)210 to 1514164 (49–252, 19)168 (106–252, 15)33 (10–223, 4)0.124
Значение P сравнивают в группе, которая выжила, с группой, которая не выжила с помощью U-критерия Манна-Уитни. Данные представлены в виде медианы (IQR, n).
 
Затем мы проанализировали уровни липидов в сыворотке (в ммоль/л) пациентов до того, как они были инфицированы SARS-CoV-2, и в течение всего курса болезни. Средний график развития болезни показан на Fig. 1. Уровни липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у всех пациентов показали значительное снижение во время поступления по сравнению с уровнями до заражения (до заражения: 3,5 (3,0–4,4); поступление: 2,8 (2,3–3,1), p <0,01); уровни ЛПНП оставались относительно низкими во время лечения (2,5 (2,3–3,0)) и возвращались к уровням до заражения у пациентов, выживших к моменту выписки (3,6 (2,7–4,1)) (Fig. 1, дополнительная таблица S1). Уровни липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) также показали значительное снижение во время приема по сравнению с уровнями до заражения (до заражения: 1,4 (1,0–1,8); поступление: 1,1 (0,8–1,4), р = 0,03) , В отличие от ЛПНП, уровни ЛПВП оставались относительно низкими на этапе лечения и после выздоровления (прогрессия: 1,2 (1,0–1,4); выписка: 1,0 (1,0–1,4)) (Fig. 1, дополнительная таблица S1). Уровни общего холестерина (ТК) имели сходную с ЛПНП картину во время течения заболевания (до заражения: 5,2 (4,6–6,5); госпитализация: 3,5 (3,3–4,1), р <0,01; прогрессирование: 4,5 (4,0–4,8); разряд: 5.2 (4.4–6.1); Fig. 1, дополнительная таблица S1).

Fig. 1

Изменения соотношения ЛПНП (А), ЛПВП (В) и ТК (С) у пациентов с COVID-19 в течение заболевания. Для каждой точки данных соотношение нормализуется до уровней ЛПНП, ЛПВП и ТС до заражения для одного и того же пациента. Указанные дни являются продолжительностью (медиана (IQR)) для каждого периода в течение болезни. Дата приема устанавливается как «день 0». Данные представлены как «средний ± 95% доверительный интервал». # обозначает р <0,05 по сравнению с уровнями до заражения, а * обозначает р <0,05 по сравнению с уровнями при поступлении, согласно U-критерию Манна-Уитни. Фактические значения выборки на каждом этапе перечислены в дополнительной таблице S1. Соотношения hsCRP в каждый момент времени нормализованы к уровням до заражения у тех же пациентов. Анализ коэффициента корреляции Пирсона показывает, что соотношения hsCRP значительно обратно коррелируют с соотношениями LDL (D), HDL (E) и TC (F) в течение заболевания; n = 33 пары данных для каждого анализа.
 
Уровни ЛПНП, ЛПВП и ТК у пациентов, которые не выжили (n = 4), непрерывно снижались до самой смерти (Fig. 1, дополнительная таблица S1). В частности, уровни ЛПНП демонстрировали необратимое снижение на большую часть (~ 60%) вплоть до смерти (1,1 (0,9–1,2), р = 0,02 по сравнению с уровнями при поступлении) (Fig. 1, дополнительная таблица S1). В дополнительной таблице S2 показана временная шкала течения заболевания для не выжившего пациента, от госпитализации до смерти, с непрерывным и необратимым снижением уровней ЛПНП, ЛПВП и ТК. Уровни ЛПНП, ЛПВП и ТС у нормальных субъектов и контрольных групп пациентов без ХОВИД-19 (ХОБЛ) не показали значительных различий по сравнению с уровнями у пациентов с ХОВИД-19 до их вирусных инфекций (дополнительная таблица S3). Логистический регрессионный анализ показал увеличение шансов снижения уровня ЛПНП, связанных с прогрессированием заболевания (хи-квадрат = 7,49; р = 0,006; отношение шансов: 4,48, 95% IC: 1,55–12,92, р = 0,006) и внутрибольничной смертности (хи-квадрат Квадрат = 10,87; р = 0,001; отношение шансов: 21,72, 95% IC: 1,40–337,54, р = 0,028). Изменение соотношения ЛПНП, ЛПВП и ТК обратно коррелирует с изменением соотношения hsCRP в течение заболевания (Fig. 1).

4. Обсуждение

В этом исследовании мы сообщаем о дислипидемии у пациентов с COVID-19 и демонстрируем, что степени снижения уровней LDL имеют высокие уровни корреляции с серьезностью и смертностью заболевания. Проверка уровня ЛПНП вместе с другими факторами риска [], такими как пожилой возраст, высокая оценка недостаточности органов и d-димер, могут помочь врачам в выявлении пациентов с плохим прогнозом течения заболевания на ранней стадии.

Есть несколько возможных объяснений аберрантных уровней липидов у пациентов с COVID-19. Во-первых, это может быть результатом травмы печени. Хотя данные исследования о функции печени показывают лишь незначительные нарушения синтеза белка (дополнительная таблица 1), нарушен ли биогенез липидов, еще предстоит определить. Во-вторых, вирусная инфекция индуцирует провоспалительные цитокины, которые модулируют липидный обмен, в том числе окисление ЛПНП путем выделения активных форм кислорода для облегчения клиренса ЛПНП [[, , ]. Измерение окисленного ЛПНП в сыворотке пациента поможет определить этот механизм. В-третьих, пациенты с COVID-19 могут иметь повышенную проницаемость сосудов, вызванную вирусным воспалением. Экссудаты были обнаружены на ранней стадии патологии легких COVID-19 []. Появление экссудативных жидкостей, содержащих высокие уровни белка и холестерина, вызваны проницаемостью сосудов, связанной с воспалением [,], которая может быть одним из возможных механизмов, лежащих в основе объяснения наших данных. Основные ограничения этого исследования включают небольшой размер группы пациентов и отсутствие информации о конкретных липопротеинах и окисленных ЛПНП. Другим ограничением является отсутствие набора данных для мониторинга липидов в госпитализированной группе, не страдающей COVID-19, для дальнейшего определения специфичности корреляции между уровнями LDL и тяжестью COVID-19. Мы также полагаем, что дислипидемия играет важную роль в патологическом развитии COVID-19, механизм которого требует срочного изучения. В заключение, наши результаты показывают, что снижение ЛПНП связано с патологическим течением COVID-19, которое может служить фактором, способствующим прогрессированию заболевания и смертности.

Author contributions

Drs Tan and Zhang had all full access all of the data in the study and takes responsibility for the integrity of the data and the accuracy of the data analysis.

Concept and design: Fan, Wang, Tan, Zhang.

Acquisition, analysis, or interpretation of data: Fan, Wang, Ye, Cao, Xu.

Drafting the manuscript: Tan.

Statistical analysis: Cao, Tan.

Supervision: Tan, Zhang.

Prior publication

None of the material in this manuscript has been published or is under consideration for publication elsewhere, including the Internet.

Funding

This study was supported by the Health Commission of Hubei Province (Grant N0. WJ2019H042 to JF).

Declaration of competing interest

The authors do not have any professional and financial affiliations that may be perceived to have biased the presentation.

Appendix A. Supplementary data

Supplementary methods and data

Click here to view.(42K, docx)Image 1

References

1. Xu X., Chen P., Wang J. Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission. Sci China Life Sci. 2020;63:457–460. doi: 10.1007/s11427-020-1637-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
2. Lu R., Zhao X., Li J. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet. 2020;395:565–574. S0140-6736(20)30251-8. [PMC free article] [PubMed] []
3. The species severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: classifying 2019-NCOV and naming it SARS-COV-2. Nat Microbiol. 2020 doi: 10.1038/s41564-020-0695-z. [CrossRef] []
4. Zhou P., Yang X.L., Wang X.G. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020 doi: 10.1038/s41586-020-2012-7. [CrossRef] []
5. Wan Y., Shang J., Graham R. Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: an analysis based on decade-long structural studies of SARS. J Virol. 2020 doi: 10.1128/JVI.00127-20. [CrossRef] []
6. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020:2762130. doi: 10.1001/jama.2020.2648. [CrossRef] []
7. Wang W., Tang J., Wei F. Updated understanding of the outbreak of 2019 novel coronavirus (2019-NCOV) in Wuhan, China. J Med Virol. 2020;92:441–447. doi: 10.1002/jmv.25689. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
8. Tian S., Hu W., Niu L. Pulmonary pathology of early phase 2019 novel coronavirus (COVID-19) pneumonia in two patients with lung cancer. J Thorac Oncol. 2020 doi: 10.1016/j.jtho.2020.02.010. [CrossRef] []
9. Xu Z., Shi L., Wang Y. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020 doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X. [CrossRef] []
10. Zhou F., Yu T., Du R. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020 doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3. [CrossRef] []
11. Funderburg N.T., Mehta N.N. Lipid abnormalities and inflammation in HIV inflection. Curr HIV/AIDS Rep. 2016;13:218–225. doi: 10.1007/s11904-016-0321-0. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
12. Tsoukas M.A., Farr O.M., Mantzoros C.S. Leptin in congenital and HIV-associated lipodystrophy. Metabolism. 2015;64:47–59. doi: 10.1016/j.metabol.2014.07.017. [PubMed] [CrossRef] []
13. Vu C.N., Ruiz-Esponda R., Yang E. Altered relationship of plasma triglycerides to HDL cholesterol in patients with HIV/HAART-associated dyslipidemia: further evidence for a unique form of metabolic syndrome in HIV patients. Metabolism. 2013;62:1014–1020. doi: 10.1016/j.metabol.2013.01.020. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
14. Light R.W., Macgregor M.I., Luchsinger P.C. Pleural effusions: the diagnostic separation of transudates and exudates. Ann Intern Med. 1972;77:507–513. doi: 10.7326/0003-4819-77-4-507. [PubMed] [CrossRef] []
15. Heffner J.E., Sahn S.A., Brown L.K. Multilevel likelihood ratios for identifying exudative pleural effusions. Chest. 2002;121:1916–1920. doi: 10.1378/chest.121.6.1916. [PubMed] [CrossRef] []

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

* Copy This Password *

* Type Or Paste Password Here *

1 037 Spam Comments Blocked so far by Spam Free Wordpress

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>