Кетоз, NLRP3 и артрит

Ketosis, NLRP3, and Arthritis

Основные идеи статьи…

  • Инфламмасома NLRP3 является фундаментальной в развитии артрита
  • Кетона бета-гидроксибутират (BHB) ингибирует воспалительный путь NLRP3
  • Кетоз может быть мощным инструментом в наборе средствв для уменьшения страданий от артрита.

 

/Инфламмасома (англ. inflammasome от англ. inflammation, воспаление) — особый белковый комплекс в макрофагах и нейтрофилах, который приводит к запуску воспалительной реакции при контакте клетки с микроорганизмами, играет важную роль в системе врождённого иммунитета. Криопириновый тип инфламмасом ответственен за воспаление, возникающее при контакте клеток с кристаллами мочевой кислоты, что характерно для подагры./

Примечание Ольги Озерной, которая помогала в редактировании перевода

Эта статья в блоге — вторая часть из серии. Пожалуйста, ознакомьтесь с первой статьей «Ваши суставы на диете из выпечки» Your Joints on Cake, чтобы подробнее узнать о том, почему диета и образ жизни важны, хотя часто игнорируются, и о факторах риска развития остеоартрита и других проблем скелетно-мышечной системы.


Коротко об артрите…

Благодаря своей профессии я вижу пациентов с артритом и суставной болью каждый день. Я часто с разочарованием думаю о том, что большинство имеющихся у меня средств для лечения таких пациентов направлены на симптомы и не нацелены на коренные причины их заболевания. Хотя стандартные методы лечения оказывают симптоматическое облегчение, необходим более целостный подход, чтобы действительно справиться с этими изнуряющими болезнями.

In my profession I see patients with arthritis and joint pain every day. I am often frustrated that most of the tools at my disposal for treating these patients are focused on symptom management, and not targeting root causes. While the standard treatments do provide symptomatic relief, a more holistic approach is needed to truly address these debilitating diseases.

Есть много факторов, которые, по-видимому, способствуют развитию различных типов артрита, а патофизиологические пути сложны и еще не полностью поняты. Генетика и история травм сустава играют значительную роль, и это находится вне нашего контроля. Становится все более очевидным, что метаболические и воспалительные пути также имеют решающее значение [1, 2]. К счастью для нас, на них могут повлиять многие аспекты нашего стиля жизни.

There are many variables that appear to contribute to the development of the various types of arthritis and the pathophysiological pathways are complicated and not yet fully understood. Genetics and history of joint injury play significant roles, and these are outside of our control. It is becoming more and more apparent that metabolic and inflammatory pathways are crucially important as well [1, 2]. Fortunately for us, these can be influenced by many of our lifestyle behaviors.

Существует много разных типов артрита. В основном я лечу пациентов с остеоартритом и подагрой, хотя, как вы увидите, исследование, обсуждаемое здесь, относится к нескольким типам воспаления суставов, учитывая, что они имеют общий путь воспаления NLRP3.

There are many different types of arthritis.  I mostly treat patients with osteoarthritis and gout, though as you will see, the research discussed here applies to several types, given that they have NLRP3 inflammasome pathway in common.

Инфламазомма NLRP3
(нуклеотидсвязывающий и олигомеризационный доменный рецептор, содержащий белок 3)

The NLRP3 inflammasome is an important part of our innate immune system which functions as the body’s immediate defense against external and internal threats. Activation of the NLRP3 inflammasome occurs in the presence of Pathogen Associated Molecular Proteins (PAMPs), or “foreign invaders”. These include small pieces of bacteria, fungi, parasites or viruses. It is also activated by the presence of Danger Associated Molecular Patterns (DAMPs), that are molecules from within the body that indicate endogenous stress or injury. Examples of DAMPs include ATP from endogenous stress, microcrystals, and uric acid released from dying cells [1].

Инфламмасома (inflammasome) HLNP3 является важной частью нашей врожденной иммунной системы (innate immune system), которая функционирует как непосредственная защита организма от внешних и внутренних угроз. Активация инфламмасомы NLRP3 происходит в присутствии ассоциированных с патогеном молекулярных белков (PAMPs) или «чужеродных захватчиков». К ним относятся небольшие кусочки бактерий, грибов, паразитов или вирусов. Он также активируется наличием Дистресс-Ассоциированных Молекулярных Паттернов ДАМП (Danger Associated Molecular Patterns (DAMPs)), это молекулы из организма, которые сигнализируют наличие эндогенного стресса или травмы. Примеры ДАМП (DAMP) включают АТФ от эндогенного стресса, микрокристаллов и мочевой кислоты, высвобождаемых из умирающих клеток [1].

Once activated, the NLRP3 inflammasome releases caspase-1 which activates pro-inflammatory cytokines IL-1B and IL-18 leading to a strong inflammatory response. The innate immune system is crucial for us to be able to mount a rapid immediate defense against threats and is enormously advantageous to our survival [1].

После активации инфламмасома NLRP3 высвобождает каспазу-1 (caspase-1), которая активирует провоспалительные цитокины IL-1ß и IL-18, что приводит к сильному воспалительному ответу. Врожденная иммунная система имеет решающее значение для того, чтобы мы могли быстро обеспечить немедленную защиту от угроз и чрезвычайно важна для  нашего выживания [1].

NLRP3 + Arthritis

When this pathway becomes dysregulated, however, it becomes extremely problematic and contributes to the development of many chronic diseases. The NLRP3 inflammasome is important in the development of arthritis as over-activation of this pathway appears to be a primary driver of the disease [1, 3, 4]. In arthritis, over-activation of this pathway results in over-production of inflammatory cytokines [5] and cartilage degrading proteins, leading to rapid chondrocyte (cartilage cell) death, breakdown of Type II Collagen, and the development of osteophytes (bone spurs) [6-9].

NLRP3 + Артрит

Однако, когда этот путь дисрегулируется, он начинает создавать большие проблемы, и способствует развитию многих хронических заболеваний. Инфламмасома NLRP3 играет важную роль в развитии артрита, поскольку чрезмерная активация этого пути, по-видимому, является основной причиной заболевания [1, 3, 4]. При артрите чрезмерная активация этого пути приводит к перепроизводству воспалительных цитокинов [5] и разрушающих хрящи белков, что приводит к быстрой гибели хондроцитов (хрящевых клеток), разрушению коллагена  II типа и развитию остеофитов (костных шипов) [6-9].

Osteoarthritis

The NLRP3 inflammasome pathway plays an important role in the development of osteoarthritis (OA) [1] [3] [4, 10]. It has been shown that NLRP3 expression was increased 5.4 fold in the synovial membrane of patients with knee OA [4]. It appears that inflammation of the synovium is associated with dysregulated NLRP3 resulting in elevated inflammatory mediators within the joint and cartilage [3, 11]. This may suggest that synovitis has a causal role for cartilage degeneration. Another 2018 study demonstrated that NLRP3-related proteins were upregulated in the synovium of people with knee OA resulting in a significant amount of cell death. This was significantly reduced when the NLRP3 pathway was blocked indicating that this is a possible therapeutic target for OA [12].

 

Остеоартрит

Инфламмасома NLRP3 играет важную роль в развитии остеоартрита (ОА) [1] [3] [4, 10]. Было показано, что экспрессия NLRP3 была увеличена в 5,4 раза в синовиальной мембране пациентов с коленным ОА [4]. Похоже, что воспаление синовиума  (synovium) связано с дисрегулированным NLRP3, что приводит к повышенным воспалительным медиаторам в суставе и хряще [3, 11]. Это позволяет предполажить, что синовит (synovitis) является причиной дегенерации хряща. Еще одно исследование в 2018 году показало, что связанное с NLRP3 количество белка было повышено в синовиальной группе людей с ОА коленного сустава, что привело  к гибели значительного количества клеток. Это количество было значительно уменьшено, когда инфламмасома NLRP3 была заблокирован, что указывает на то, что это возможная терапевтическая цель для ОА [12].



Дегенеративные Заболевания Диска

There is evidence that the NLRP3 inflammasome plays a significant role in the development of degenerative disc disease (DDD). DDD is incredibly common and often results in chronic lower back pain. In a 2016 study, patients with chronic lower back pain and degeneration of vertebral endplates seen on MRI’s, had significant up-regulation of NLRP3, caspase-1, and IL-1B within the cartilaginous endplate of the vertebrae compared to those with acute injuries [13]. This supports the idea that the NLRP3 inflammasome plays an important role in the development of DDD and associated lower back pain.

Имеются данные о том, что инфламмасома NLRP3 играет важную роль в развитии дегенеративного заболевания дисков ДЗД (degenerative disc disease (DDD)). Заболевание ДЗД невероятно распространено и часто приводит к хронической боли в пояснице. В исследовании, проведенном в 2016 году, у пациентов с хронической болью в пояснице и дегенерацией позвоночных концевых пластинок, наблюдаемых на МРТ, были значительно повышены уровни NLRP3, каспазы-1 и  IL-1ß в хрящевой конечной пластине позвонков были значительно повышены  по сравнению с пациентами с острыми травмами [13]. Это подтверждает мысль о том, что инфламмасома NLRP3 играет важную роль в развитии ДЗД и связанной с этим болью в пояснице.

https://www.flickr.com/photos/nihgov/albums

 

Rheumatoid Arthritis

It appears that the NLRP3 pathway is also involved in the pathophysiology of rheumatoid arthritis (RA), a common form of autoimmune arthritis. It appears that genetic variation within genes associated with this pathway are associated with susceptibility to RA and these variations may influence the effectiveness of anti-TNF drugs [14]. It has also been shown that genetic deletion of NLRP3 and caspase-1 was markedly protective against cartilage destruction in a mouse model for RA [15].

Ревматоидный артрит

Похоже, что инфламмасома NLRP3 также часть  патофизиологии ревматоидного артрита (РА), часто встречающейся формы аутоиммунного артрита. Похоже, что генетическая вариация в генах, также связанная с этой инфламмасомой, связана с восприимчивостью к РА, и эти изменения могут влиять на эффективность анти-TNF-препаратов [14]. Было также показано, что генетическое изъятие NLRP3 и каспазы-1 заметно защищало от разрушения хряща в моделе мыши для изучения РА [15].

Gout
Gout is a relatively common cause of arthritis and is EXTREMELY painful. It has been clearly shown that the NLRP3 pathway is central to gout pathophysiology. It occurs when monosodium urate crystals activate the NLRP3 inflammasome releasing IL-1B and IL-18 [16]. Current standard treatments are non-NLRP3 specific (steroids, NSAID’s, Colchicine), though research shows that blocking the NLRP3 appears to be highly beneficial in reducing gout flares [16, 17].

Подагра

Подагра является относительно распространенной причиной артрита и чрезвычайно болезненна. Было ясно продемонстрировано, что путь NLRP3 является центральным в патофизиологии подагры. Это происходит, когда кристаллы мононатриевого урата активируют инфламмасому NLRP3 высвобождая цитокины IL-1ß и IL-18 [16]. Современные стандартные методы лечения не направлены на воздействие на NLRP3 (стероиды, NSAID, Colchicine), хотя исследования показывают, что блокирование NLRP3, по-видимому, очень полезно для уменьшения частоты приступов подагры (16, 17).

Ketones block the NLRP3 Pathway

The research supports that the dysregulation of the NLRP3 inflammasome is a primary driver in the development of osteoarthritis, DDD, rheumatoid arthritis, and gout. It has also been demonstrated that there are therapeutic benefits from blocking this pathway. Pharmaceutical companies are working on NLRP3 blocking medications. Fortunately for us, we have the capability for inhibiting this pathway without any medications!

Кетоны блокируют воспалительный путь NLRP3

Исследования подтверждают, что дисрегуляция воспалительного пути NLRP3 является основным фактором развития остеоартрита, ДЗД (DDD), ревматоидного артрита и подагры. Было также продемонстрировано, что есть терапевтические преимущества от блокировки этого пути. Фармацевтические компании работают над лекарственными препаратами для блокировки NLRP3. К счастью для нас, у нас есть возможность ингибировать этот путь без каких-либо лекарств!

The ketone body, beta-hydroxybutyrate (BHB), strongly inhibits the NLRP3 infammasome pathway [18]! BHB was shown to reduce NLRP3 mediated inflammatory cytokine (IL-1B and IL-18) production in HUMAN monocytes [19]. This has been demonstrated in multiple mouse models of other NLRP3-mediated diseases across the board with therapeutic benefits [20]. For gout specifically, carbohydrate restriction (a common method for inducing ketosis) is known to be beneficial [21]. In a rodent model for gout, Rats fed a Ketogenic Diet were significantly protected from IL-1B elevation, knee swelling, synovial inflammation, and joint necrosis when compared to the control group via direct NLRP3 inhibition and IL-1B inhibition [16]. BHB’s inhibition of the NLRP3 pathway is likely a key mechanism driving the anti-inflammatory effects consistently seen in fasting and the ketogenic diet.

Кетон бета-гидроксибутират (BHB) сильно ингибирует воспалительный путь NLRP3 [18]! Было показано, что BHB снижает продуцирование NLRP3 воспалительных цитокинов (IL-1B и IL-18) в моноцитах человека [19]. Это было продемонстрировано на многих мышиных моделях других заболеваний, опосредованных путем NLRP3, всегда с демонстрацией терапевтических преимуществ [20]. Известно, что для подагры полезноно ограничение углеводов (это обычный метод индуцирования кетоза) [21]. В лабораторных моделях грызунов для исследования подагры, крысы, которых переводили на кетогенную диету, были значительно лучше защищены от повышения уровня IL-1ß, отеков коленного сустава, синовиального воспаления и некроза суставов по сравнению с контрольной группой, которую лечили с помощью прямого ингибирования NLRP3 и ингибирования IL-1ß [16]. Подавление кетоном BHB пути NLRP3, вероятно, является ключевым механизмом, стимулирующим противовоспалительные эффекты, которые последовательно наблюдаются при голодании и при кетогенной диете.

Goldberg, E.L., et al., beta-Hydroxybutyrate Deactivates Neutrophil NLRP3 Inflammasome to Relieve Gout Flares. Cell Rep, 2017. 18(9): p. 2077-2087.

Иллюстрация переведена Ольгой Озерной

It is important to mention that if done well, a carbohydrate restricted diet can improve body composition, reduce systemic inflammation from excess body fat, improve insulin sensitivity, and improve leptin sensitivity. All of these likely play an important role in the development of osteoarthritis. For more on this topic, please see the blog post, Your Joints on Cake…

Важно отметить, что, правильно составленная, диета с ограниченным содержанием углеводов может улучшить композицию тела, уменьшить системное воспаление, причиной которого является избыточный жир, улучшить чувствительность к инсулину и улучшить чувствительность к лептину. Все это, вероятно, играет важную роль в развитии остеоартрита. Подробнее об этой теме см. пост в моем блоге, «Ваши суставы на диете из тортов» Your Joints on Cake

 

Примечание…

Curcumin blocks the NLRP3 Inflammasome
While researching for this topic, I came across another NLRP3 blocker in the context of osteoarthritis. In an interesting 2017 study, Curcumin was shown to be highly protective in a mouse model of OA (induced by a meniscus injury). Curcumin significantly reduced OA progression in these mice in vivo and was shown to block the NLRP3 inflammasome pathway in vitro [22].

Куркумин блокирует инфламмасому NLRP3 

При исследовании этой темы я столкнулся с другим блокатором NLRP3 в контексте остеоартрита. В интересном исследовании, проведенном в 2017 году, было показано, что куркумин очень хорошо защищает от воспаления в мышиной модели ОА (вызванной менисковым повреждением). Куркумин значительно уменьшал прогресс ОА у этих мышей in vivo и, как было показано, блокировал путь воспаления NLRP3 in vitro [22].

Conclusion:

There is strong evidence that the NLRP3 inflammasome pathway is important in the pathogenesis of arthritis. There is also strong evidence that the ketone, BHB, blocks the NRLP3 pathway. There is one study directly looking at the ketogenic diet for gouty arthritis in a rodent model, showing significant therapeutic benefits. Anecdotally, I hear people reporting reduced joint pain when going ketogenic all the time. I think that there is great potential here, and needs to be researched further. If you are suffering from arthritis, one thing I can say with confidence is that you are not suffering from corticosteroid or ibuprofen deficiency.

Thanks for reading and I hope that this was useful. If did find it useful, please share with others as I believe that this is an important and underappreciated topic.

Next we will discuss the effects of ketosis on our pain pathways…

Заключение:

Имеются убедительные доказательства того, что воспалительный путь NLRP3 играет важную роль в патогенезе артрита. Имеются также убедительные доказательства того что кетоновое тело BHB блокирует инфламмасому NRLP3. Существует одно исследование, непосредственно рассматривающее кетогенную диету для лечения подагрического артрита в модели грызунов, и показывающее значительные терапевтические преимущества. На уровне персональных свидетельств, я слышу, как люди сообщают об уменьшенных болях в суставах, когда постоянно находятся в кетозисе. Я думаю, что у этого средства есть большой потенциал, и его нужно исследовать дальше. Если вы страдаете артритом, я могу с уверенностью сказать, что вы не страдаете дефицитом кортикостероидов или ибупрофена.

Спасибо за чтение, и я надеюсь, что это было полезно. Если бы это было полезно, пожалуйста, поделитесь с другими, поскольку я считаю, что это важная и недооцененная тема. Далее мы обсудим эффекты кетоза на наши пути передачи боли …


References:

  1. McAllister, M.J., et al., NLRP3 as a potentially novel biomarker for the management of osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage, 2018. 26(5): p. 612-619.
  2. van Lent, P.L., et al., Crucial role of synovial lining macrophages in the promotion of transforming growth factor beta-mediated osteophyte formation. Arthritis Rheum, 2004. 50(1): p. 103-11.
  3. Scanzello, C.R. and S.R. Goldring, The role of synovitis in osteoarthritis pathogenesis. Bone, 2012. 51(2): p. 249-57.
  4. Clavijo-Cornejo, D., et al., The Overexpression of NALP3 Inflammasome in Knee Osteoarthritis Is Associated with Synovial Membrane Prolidase and NADPH Oxidase 2. Oxid Med Cell Longev, 2016. 2016: p. 1472567.
  5. Strowig, T., et al., Inflammasomes in health and disease. Nature, 2012. 481(7381): p. 278-86.
  6. Haseeb, A. and T.M. Haqqi, Immunopathogenesis of osteoarthritis. Clin Immunol, 2013. 146(3): p. 185-96.
  7. Mueller, M.B. and R.S. Tuan, Anabolic/Catabolic balance in pathogenesis of osteoarthritis: identifying molecular targets. Pm r, 2011. 3(6 Suppl 1): p. S3-11.
  8. Shao, B.Z., et al., NLRP3 inflammasome and its inhibitors: a review. Front Pharmacol, 2015. 6: p. 262.
  9. Latz, E., T.S. Xiao, and A. Stutz, Activation and regulation of the inflammasomes. Nat Rev Immunol, 2013. 13(6): p. 397-411.
  10. Denoble, A.E., et al., Uric acid is a danger signal of increasing risk for osteoarthritis through inflammasome activation. Proc Natl Acad Sci U S A, 2011. 108(5): p. 2088-93.
  11. Bougault, C., et al., Stress-induced cartilage degradation does not depend on the NLRP3 inflammasome in human osteoarthritis and mouse models. Arthritis Rheum, 2012. 64(12): p. 3972-81.
  12. Zhao, L.R., et al., NLRP1 and NLRP3 inflammasomes mediate LPS/ATPinduced pyroptosis in knee osteoarthritis. Mol Med Rep, 2018. 17(4): p. 5463-5469.
  13. Tang, P., et al., The NLRP3/Caspase-1/Interleukin-1β Axis Is Active in Human Lumbar Cartilaginous Endplate Degeneration. Clinical Orthopaedics and Related Research, 2016. 474(8): p. 1818-1826.
  14. Mathews, R.J., et al., Evidence of NLRP3-inflammasome activation in rheumatoid arthritis (RA); genetic variants within the NLRP3-inflammasome complex in relation to susceptibility to RA and response to anti-TNF treatment. Annals of the Rheumatic Diseases, 2014. 73(6): p. 1202.
  15. Vande Walle, L., et al., Negative regulation of the NLRP3 inflammasome by A20 protects against arthritis. Nature, 2014. 512(7512): p. 69-73.
  16. Goldberg, E.L., et al., beta-Hydroxybutyrate Deactivates Neutrophil NLRP3 Inflammasome to Relieve Gout Flares. Cell Rep, 2017. 18(9): p. 2077-2087.
  17. Marchetti, C., et al., NLRP3 inflammasome inhibitor OLT1177 suppresses joint inflammation in murine models of acute arthritis. Arthritis Research & Therapy, 2018. 20: p. 169.
  18. Yamanashi, T., et al., Beta-hydroxybutyrate, an endogenic NLRP3 inflammasome inhibitor, attenuates stress-induced behavioral and inflammatory responses. Sci Rep, 2017. 7(1): p. 7677.
  19. Youm, Y.H., et al., The ketone metabolite beta-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease. Nat Med, 2015. 21(3): p. 263-9.
  20. Coll, R.C., et al., A small-molecule inhibitor of the NLRP3 inflammasome for the treatment of inflammatory diseases. Nat Med, 2015. 21(3): p. 248-55.
  21. Dessein, P.H., et al., Beneficial effects of weight loss associated with moderate calorie/carbohydrate restriction, and increased proportional intake of protein and unsaturated fat on serum urate and lipoprotein levels in gout: a pilot study. Ann Rheum Dis, 2000. 59(7): p. 539-43.
  22. Sun, Y., et al., Curcumin Prevents Osteoarthritis by Inhibiting the Activation of Inflammasome NLRP3. J Interferon Cytokine Res, 2017. 37(10): p. 449-455.

1,202 просмотров всего, 6 просмотров сегодня

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *