Кетогенная диета (КД), диета с высоким содержанием жира, низким содержанием углеводов и соответствующим содержанием белка, недавно была предложена в качестве вспомогательной терапии в лечении рака [1]. КД нацелена на эффект Варбурга, биохимического феномена, при котором раковые клетки преимущественно используют гликолиз вместо окислительного фосфорилирования для получения АТФ. Кроме того, некоторые виды рака не обладают способностью метаболизировать кетоновые тела из-за митохондриальной дисфункции и снижения регуляции ферментов, необходимых для использования кетонов [2]. Таким образом, основная причина выбора богатой жирами, но бедной углеводами диеты при терапии рака — это снизить уровень циркулирующей глюкозы и вызвать такой уровень кетоза, при котором раковые клетки погибнут от недостатка энергии, тогда как нормальные клетки адаптируют метаболизм таким образом, чтобы использовать кетоновые тела в качестве источника энергии, и смогут выжить. Кроме того, параллельно со снижением уровня глюкозы в крови, снижаются также уровни инсулина и инсулиноподобного фактора роста, которые являются также важными стимуляторами разрастания раковых клеток.

Многочисленные доклинические исследования подтвердили данные об антиопухолевом эффекте КД  [1] (рис. 1). Например, наша лаборатория интенсивно изучала противоопухолевый эффект КД при лечении нейробластомы – как в комбинации с применением низкодозной химиотерапии, так и без химиотерапии. Мы обнаружили, что рост нейробластомных ксенотрасплантатов был значительно снижен при помощи КД, при условии удержания пропорции 2:1 (соотношение жира и углеводов + белка) в сочетании с ограничением калорий [2]. Однако ограничение калорий, несмотря на противоопухолевый эффект и способность повышать чувствительность раковых клеток к химиотерапии, противопоказано некоторым больным раком, особенно при общем истощении. Поэтому далее мы сосредоточили внимание на оптимизации состава КД для решения этой проблемы. Мы обнаружили, что ad libitum КД /т.е. КД без ограничения калорий/ (8:1) с содержанием жиров в пропорции 25% среднецепочечных триглицеридов и 75% длинноцепочечных, произвела более сильный антиопухолевый эффект по сравнению с КД (8:1) где все жиры были длинноцепочечными. Также такой вариант КД был настолько же эффективным против нейробластомы, как и описанныйвыше вариант КД (2:1) в сочетании с ограничением калорий [3]. Эти результаты подчеркивают важность оптимизации состава КД с целью подавления роста опухолей и повышения чувствительности опухолей к химиотерапии без необходимости снижать калорийность рациона.

Помимо нейробластомы, различные исследователи изучили эффективность КД в качестве вспомогательной терапии для других типов рака. Больше всего доказательств (>3 исследований) опухолеподавляющего эффекта сообщались по глиобластоме, тогда как по двум другим видам опухолей мозга (астроцитомы и медуллобластомы) пользы пока не обнаружено. Хорошие данные (2 — 3 исследования) доступны по раку предстательной железы, толстой кишки, поджелудочной железы и легких [1] ; нейробластома также попадает в эту категорию (рис. 1 (Figure 1)). Некоторые из этих исследований сообщают об опухолеподавляющем эффекте применения только КД, и также КД в сочетании с классической терапией и/или с ограничением калорий. Одно исследование по раку простаты рассматривает применение КД в профилактических клинических условиях, а не терапевтических. Только ограниченные данные (1 исследование) описывают антиопухолевый эффект неограниченной по калорийности КД при раках груди, желудка и печени. В отличие от безопасного применения КД, описанного в различных моделях рака, наша исследовательская группа недавно обнаружила, что мыши, несущие ксенотрансплантаты карциномы почек и признаки синдрома Штауффера, испытывали резкую потерю веса и дисфункцию печени при лечении с использованием КД [4] .

Другое исследование, рассматривающее эффект от долгосрочного лечения рака почки с применением КД, сообщает о про-опухолевом эффекте КД у лабораторных крыс с комплексом туберозного склероза [5]. Наиболее тревожным явилось наблюдение, что в мышиной модели с протоонкогеном V600E-позитивной BRAF меланомы, рост опухоли значительно увеличился на КД [6]. Кроме того, исследование также показало, что ацетоацетатные кетоновые тела стимулировали онкогенные сигнальные пути BRAF. В противоположность этому, КД никак не повлияла на распространение NRAS Q61K-положительной или на ксенотрасплантаты меланомы дикого типа [6]. В противоположность этим наблюдениям, в исследовании применимости, включающем ограниченное количество пациентов с опухолями на поздних стадиях, был пациент с BRAF V600E-положительным / BRAF ингибитором меланомы, которому стало лучше при применении КД [7].

——————————-

Taken together, results from preclinical studies, albeit sometimes contradictory, tend to support an anti-tumor effect rather than a pro-tumor effect of the KD for most solid cancers. However, even though pro-tumor effects are rare, they cannot be ruled out per se. Most importantly, available preclinical evidence implies that the feasibility of a KD as an adjuvant cancer therapy strongly depends on the type of tumor and its genetic alterations.

To date, evidence from randomized controlled clinical trials is lacking, but needed, to answer the question of whether an adjuvant KD would benefit specific cancer patients. Human data pertaining to KDs and cancer are mostly based on single case reports and a smattering of preliminary clinical studies with small study cohorts, heterogenous study designs, poor compliance to the diet, noncomparable regimens, or without standardized dietary guidance. Even so, results of the first clinical studies support the hypothesis of an anti-tumor effect of KDs. For example, 10 of the 24 (42%) clinical studies included in a recent review [1] provide evidence for the anti-tumor effect of KDs, whereas seven (29%) showed no effect and only one study reported a pro-tumor effect of the KD. The currently available medical literature presents strong scientific evidence for the safe application of a KD only in patients with glioblastoma. However, a clear recommendation for adjuvant use of the KD in glioblastoma patients still requires results from ongoing randomized controlled clinical trials.

———————————————————————————————

In conclusion, clinical application of KDs as an adjuvant therapy for cancer patients first requires that the KD be evaluated for its anti-tumor effect for each single type/genetic subtype of cancer in a preclinical setting, as the safety and efficacy of the KD strongly depend on the tumor entity and its genotype. Based on the results of rigorous preclinical and clinical studies performed thus far, the KD would appear to be a promising and powerful option for adjuvant therapy for a range of cancers. Cancer-specific recommendations await the findings of randomized controlled clinical trials.

В заключение, клиническое применение КД в качестве вспомогательной терапии у раковых пациентов сперва требует, чтобы противоопухолевый эффект КД оценили для каждого типа/генетического подвида рака в доклинических условиях, так как безопасность и эффективность КД сильно зависит от вида и генотипа опухоли. Основываясь на результатах строгих доклинических и клинических исследований, выполненных до настоящего времени, КД представляется перспективным и мощным вариантом вспомогательной терапии для целого ряда видов рака. Рекомендации по специфичным видам рака ожидают результатов рандомизированных контролируемых клинических испытаний.