Рак — эндокринное заболевание

Cancer as an endocrine disease

Ричард Никсон объявил войну с раком в 1971 году. Это было почти полвека назад, и едва ли можно утверждать, что мы близки к победе. Если вы просто посмотрите, как много людей с диагнозом рака, все выглядит довольно мрачно. Однако эти цифры не совсем точны. В последние десятилетия скрининг рака значительно расширился — с увеличением использования таких процедур, как маммография и колоноскопия. Когда вы обнаруживаете рак на ранней стадии, может показаться, что в обществе больше рака. Но на самом деле такое же количество рака, вы просто находите больше.

Поэтому самая объективная оценка — просто подсчитать количество смертей, хотя это тоже не совсем точно. Одним из наиболее важных факторов риска развития рака является возраст, и по мере увеличения продолжительности жизни смертность от рака также увеличивается. Тем не менее, вы можете сделать приблизительные поправки для возраста, но результаты все рабно оказываются не очень хорошими.

Например, в случае сердечных заболеваний объединенные успехи в хирургии, ангиопластике, борьбе с курением и использовании медикаментов (бета-блокаторы, аспирин и ингибиторы АПФ) привели к снижению смертности от сердечных заболеваний за последние 40 лет. По сравнению картина борьбы с раком не такая оптимистичная. В то время как уровень смертности от рака у лиц, не достигших 65, улучшился, он едва изменился у лиц старше 65 лет, что составляет подавляющее большинство заболеваний. В процентах от смерти рак составлял 18% в 1975 году и 21% в 2013 году. Не хорошо.

Это усугубляется тем фактом, что рак гораздо более распространен в более старшей возрастной группе (старше 65 лет). Таким образом, прогресс достигается в лечении лиц  более молодого возраста, для которых рак, скорее всего, является генетической мутацией, но не в старшей возрастной группе.

Это несмотря на огромный прогресс, достигнутый в медицинской генетике. Мы секвенировали весь геном человека. Мы даже секвенировали весь геном множественных раков и создали дико дорогостоящий и оптимистичный Атласо генома рака. Вы даже можете получить персонализированные генетические тесты для различных заболеваний. Теперь мы можем разработать специфические антитела против практически любого белка в организме. Но ничто из этого не помогло.

Где мы ошиблись? Большая ошибка — это восприятие рака как болезни накопленных генетических мутаций. Когда вы подходите к проблеме с не той стороны, у вас нет шансов увидеть решение. Если вы работаете в неправильном направлении,  не имеет значения, как быстро вы идете. Нет, рак — это не просто генетическое заболевание. Вы должны подойти к раку как эндокринному заболеванию (endocrine (hormonal) disease.)

Рак обычно воспринимается как общественностью, так и большинством онкологов (раковых специалистов) и исследователей как генетическое заболевание. Это называется теорией соматических мутаций (SMT). Мы знаем, что раковые клетки содержат много разных мутаций в генах, известных как онкогены и гены-супрессоры опухолей. Считается, что рак развивается из-за накопления генетических мутаций, которые случаются непредсказуемым образом. То есть, клетка медленно, в течение десятилетий собирает ряд случайных мутаций, которые придают ей супер-свойства, например, становится бессмертной, получают способность уклоняться от систем защиты организма, приобретает способность распространяться за пределами своих нормальных границ, получает способность растить новые кровеносные сосуды, когда это необходимо, мутировать и развивать устойчивость к химиотерапии и т. Д.

Когда вы думаете об этом с такой точки зрения, то сценарий кажется столь же маловероятным, как появление людей-мутантов, которые приобрели способность испускать из глаз лазерные лучи  или передвигаться по стенам,  как пауки. Я имею в виду, я бы предпочел иметь когти, как росомаха, чем рак. И это так же маловероятно. Тем не менее, мы допускаем способность раковых клеток совершать этот невероятный подвиг  каждый день.

Но есть всевозможные доказательств того, что рак не может быть просто генетическим заболеванием. Диета — отличный пример. Все согласны с тем, что ожирение способствует развитию определенных видов рака. Ни одно вещество в рационе не демонстрирует достаточно сильную корреляцию, чтобы четко обозначать его как канцероген, кроме некоторых редких веществ, таких как афлатоксин. Диетический жир, красное мясо или углеводы могут быть четко связаны с раком. Вместе с тем, по оценкам, 1/3 смертей от рака в Великобритании могут быть предотвращены с помощью диетических мер (Peto, Nature 2001). Недавно к аналогичному выводу пришла и американская экспертная комиссия.

Хотя точная природа этих диетических изменений является спорной, так как никакой стандартный, широко употребляемые продукт питания, как известно, не является мутагенные (например, не вызывает генетические мутации, как ионизирующее излучение).

Миграционные исследования являются ярким примером влияния окружающей среды на показатели заболеваемости раком. Японские иммигранты в США почти сразу же приобретают такой же риск развития рака, как у американцев. Поскольку их генетическая природа не изменились, любое изменение риска в значительной степени является экологическим / диетическим. Сравните риск раков японцев, проживающих в Японии (Осака, 1988) с японцами, проживающими на Гавайях. Риск рака предстательной железы повысился у них на Гаваях на 300-400%! Риск рака молочной железы более, чем втрое!

Итак, вот парадокс. Если риск рак для японской женщины на Гавайях в три раза превышает риск японской женщины в Японии, то почему же мы будем рассматривать рак в первую очередь как генетическое заболевание? Это не имеет никакого смысла. Если мы думаем, что рак вызван сбором случайных генетических мутаций, то почему гены мутирующие как сумасшедшие на Гавайях? Омывается этот остров ли ионизирующим излучением? На Гавайях много раковых заболеваний, но где мутанты — сильные люди, которые летают?

Сравните раковые заболевания, обнаруженные в развивающихся и развитых странах. Существуют огромные расхождения, которые просто не могут быть генетическим эффектом. Рак пищевода, например, почти полностью встречается в развивающихся странах. Но эти риски меняются в зависимости от миграции. Если мы используем парадигму соматических мутаций, мы пропустим очень важные эффекты, которые потенциально могут привести к профилактике / лечению. Вы знаете, что еще показывает очень сильный эффект при миграции? Ожирение. Хотя исследования, как правило, трудно сделать, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что иммиграция несет огромный риск. Например, иммиграция из Пакистана в Норвегию увеличивает индекс массы тела на 4,9 (это огромный рост). У европейцев-иммигрантов в Канаде на 15% меньше вероятность избыточного веса, но этот риск постепенно увеличивается с продолжительностью жизни в Канаде. К 30 годам риск идентичен.

30 лет — очень короткое время, чтобы увидеть какие-либо генетические мутации, но много для диетических проблем. Здесь явно есть другие переменные — например, воздействие канцерогенов (асбеста) или вирусов (вирус папилломы человека), которые могут объяснить изменчивость показателей заболеваемости раком. Дело просто в другом. Теория соматической мутации явно неверна неправильна. Такие мутации маловероятны в качестве первичного фактора рака. Эта близорукая фиксация на генетических мутациях поглотила огромное количество ресурсов (деньги, исследовательские и интеллектуальные усилия ), и все это приводит к полному тупику. Ситуация с раком у взрослого населения едва лучше в 2017 году, чем в 1971. Это грустно, но это правда. Только когда мы осознаем эти отрезвляющие факты, мы можем начать искать истинную природу рака в другом месте — изучать рак как метаболическую, эндокринную болезнь.

В конце перевода статьи не могу удержаться от ссылки на исследование, которое демонстрирует зависимость выживания раковых клеток от глюкозы. Мы все уже знаем, что , когда мы в состоянии кетозиса, организм прекращает использование глюкозы всеми системами тела, кроме клеток крови и некоторых клеток мозга.

Glucose deprivation activates a metabolic and signaling amplification loop leading to cell death

Вот абстракт этого исследования:

Измененный метаболизм рака может приводить к тому, что клетки зависят от доступности метаболических субстратов для жизнеспособности. Изучая механизмы сигнализации, лежащие в основе гибели клеток в клетках, зависящих от глюкозы, для выживания, мы демонстрируем, что вывод глюкозы быстро индуцирует сверхфизиологические уровни передачи фосфотирозина даже в клетках, экспрессирующих конститутивно активные тирозинкиназы. Используя беспредметную фосфопротеомию на основе масс-спектрометрии, мы показываем, что вывод глюкозы инициирует уникальную сигнатуру активации фосфотирозина, которая связана с очаговыми спайками. Основываясь на этом наблюдении, мы демонстрируем, что вывод глюкозы активирует цепь положительной обратной связи, включающую генерацию активных форм кислорода (ROS) оксидазой NADPH и митохондриями, ингибирование белковых тирозинфосфатаз окислением и повышение уровня тирозинкиназы. В клетках, зависимых от глюкозы, для выживания, индуцированная глюкозой генерация ROS и тирозинкиназная синергизация усиливают уровни ROS, что в конечном итоге приводит к гибели клеток, опосредованной РОС. В совокупности эти данные иллюстрируют перекрестный обмен между метаболизмом и сигнализацией на уровне системы для поддержания гомеостаза раковых клеток.

Embedded Image

  • В раковых клетках, зависящих от глюкозы для выживания, вывод глюкозы активирует цепь обратной связи с реактивными видами кислорода (ROS), опосредуемое ROS ингибирование тирозинфосфатаз и сигнализацию тирозинкиназы. Этот цикл усиливает ROS до уровня токсичности, что приводит к гибели клеток.

  • Беспристрастное профилирование фосфотирозином на основе масс-спектрометрии демонстрирует, что вывод глюкозы индуцирует уникальную сигнатуру передачи фосфотирозина, ассоциированную с фокальными спайками.

  • Сигнатура фосфотирозина, вызванная выделением глюкозы, возникает из цикла положительной обратной связи, в котором окисляющиеся и ингибирующие белковые тирозинфосфатазы активируют кислородные виды (ROS), вызывая повышенную сигнализацию тирозинкиназы, тем самым индуцируя дальнейшую генерацию ROS до тех пор, пока клетки не подвергаются ROS-опосредованной гибели клеток.

  • Цикл положительной обратной связи с изъятием глюкозы иллюстрирует сложную, системную интеграцию метаболизма и сигнализацию тирозинкиназы в гомеостазе раковых клеток

330 просмотров всего, 1 просмотров сегодня

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *