Использовании кетозиса при раке головного мозга

Переводила статью для группы Кетогенная Диета об использовании кетозиса при раке головного мозга, решила сделать пост из перевода. Все ссылки на источники в оригинальной статье Tumor Metabolism/Ketogenic Diet Connection

Метаболизм опухолей, кетогенная диета и β-гидроксибутират: новые подходы к адъювантной терапии опухолей головного мозга

Злокачественные опухоли головного мозга являются разрушительными, несмотря на агрессивное лечение, такое как хирургическая резекция, химиотерапия и лучевая терапия. Средняя продолжительность жизни пациентов с недавно диагностированной глиобластомой составляет приблизительно 18 месяцев. Ясно, что увеличение выживаемости пациентов с опухолями головного мозга требует разработки новых терапевтических методов, особенно тех, которые усиливают доступные в настоящее время методы лечения и / или ограничивают рост опухоли. Одна новая терапевтическая область — метаболическая дисрегуляция, которая приводит к повышенной потребности в глюкозе в опухолевых клетках.

Это явление позволяет предположить, что снижение роста опухоли может быть достигнуто за счет снижения доступности глюкозы, что может быть достигнуто с помощью фармакологических средств или с помощью высокожировой низкоуглеводной кетогенной диеты (КД). KD, как следует из названия, также обеспечивает увеличение кетонов крови для поддержания энергетических потребностей нормальных тканей. Доклиническая работа ряда лабораторий показала, что KD действительно уменьшает рост опухоли in vivo. Кроме того, показано, что KD уменьшает ангиогенез, воспаление, пери-опухолевые отеки, миграцию и инвазию. Кроме того, эта диета может усиливать активность лучевой и химиотерапии в мышиной модели глиомы, тем самым увеличивая выживаемость.

Дополнительные исследования in vitro показали, что увеличение кетонов, таких как β-гидроксибутират (βHB), в отсутствие снижения уровня глюкозы может также ингибировать рост клеток и потенцировать эффекты химиотерапии и радиации. Таким образом, хотя мы только начинаем понимать плюрипотентные механизмы, посредством которых KD влияет на рост опухоли и реакцию на традиционные методы лечения, новые данные обеспечивают сильную поддержку использованию KD в лечении злокачественных глиом. Это привело к ограниченному числу клинических испытаний, изучающих использование КД у пациентов с первичной и рецидивирующей глиомой.

Введение

Человеческая злокачественная глиома является смертельно опасным заболеванием, обусловленным, в частности, ограниченностью доступных в настоящее время методов лечения, включающих хирургическое вмешательство, химиотерапию и лучевую терапию. Средняя выживаемость пациентов с мультиформной глиобластомой (ГБМ) составляет 1,5 года, а опухоли центральной нервной системы являются наиболее распространенной солидной опухолью в педиатрической популяции. Поэтому первостепенное значение имеет разработка новых терапевтических стратегий для больных раком мозга, особенно тех, которые могут повысить эффективность существующих вариантов лечения без повреждения нормальной ткани головного мозга.

Прогресс в нашем понимании биологии этих опухолей привел к увеличению числа целевых терапий в доклинических и клинических исследованиях (Roesler et al., 2010; Nicholas et al., 2011; Niyazi et al., 2011). Хотя эти методы лечения могут оказаться несколько эффективными, гетерогенность этой опухоли часто препятствует тому, чтобы целенаправленные молекулы были обнаружены на всех клетках опухоли, таким образом снижая эффективность этих обработок. Напротив, одним признаком, который разделяют практически все опухолевые клетки, является изменение метаболизма.

Метаболизм опухолей

Изменения в метаболизме раковых клеток, которые мы теперь называем «эффектом Варбурга» или аэробным гликолизом, были впервые описаны Warburg et al. (1927). Раковые клетки используют гликолиз для обеспечения энергии и биомолекул независимо от наличия кислорода. Это приводит к получению меньшего количества молекул АТФ на молекулу глюкозы, и, таким образом, опухолевым клеткам требуется большое количество глюкозы.

Этот сдвиг в направлении увеличения гликолитического потока в цитозоле и в сторону от цикла трикарбоновой кислоты и окислительного фосфорилирования в митохондриях происходит очень рано при опухолевом генезе. Это позволяет обеспечить быструю клеточную пролиферацию даже в условиях гипоксии и в присутствии дисфункциональных митохондрий. С момента открытия Варбурга, метаболизм представляет интерес для онкологического поля, но его часто омрачают открытия онкогенов, генов-супрессоров опухолей, пути роста факторов роста, молекулярных подтипов рака и т. Д.

Возросший интерес к метаболизму в качестве центральной темы В раке, и мы продолжаем находить, что метаболические пути пересекаются и часто регулируют ключевые компоненты инициации опухоли, прогрессирования и ответа терапии (Clark et al., 2016; Pavlova and Thompson, 2016). Фактически, измененный метаболизм сам по себе называется признаком рака (Hanahan and Weinberg, 2011; Cantor and Sabatini, 2012; Ward and Thompson, 2012) в дополнение к участию практически во всех раковых признаках, описанных в семенной Статья Ханахана и Вайнберга (2011) (Рисунок 1; Льюис и Абдель-Халеум, 2013 год).

Термин «метаболическое ремоделирование» использовался для описания метаболических изменений, которые могут произойти в раковых клетках (Obre и Rossignol, 2015), и, как известно, связанные с онкогеном пути пересекаются с и изменяют метаболические пути. Например, белок-супрессор опухоли р53, который играет ключевую роль в клеточных реакциях на гипоксию, повреждение ДНК и активацию онкогенов, как известно, регулирует гликолиз и способствует поддержанию целостности митохондрий (Olovnikov et al., 2009; Madan et al. 2011, Puzio-Kuter, 2011, Kim and Kim, 2013, Iurlaro и др., 2014, Barron и др., 2016).

Еще одна важная связь между метаболизмом и ростом опухолей — это регуляция c-MYC. Чрезмерная экспрессия c-MYC происходит в широком разнообразии видов рака, включая глиомы. C-MYC является многофункциональным фактором транскрипции, и список его генов-мишеней включает те, которые участвуют как в клеточной пролиферации, так и в клеточном метаболизме (Miller et al., 2012; Zwaans and Lombard, 2014; Altman et al., 2015; Hsieh et. Al., 2015; Stine et al., 2015). Было обнаружено, что помимо стимуляции гликолиза c-MYC активирует глутаминолиз и синтез липидов из цитрата (Obre and Rossignol, 2015).

С появлением молекулярных анализов исследования путей факторов роста, казалось, затмевали влияние метаболизма на рост рака. Чрезмерная активация сигнального пути PI3K / AKT, чувствительного к стрессу, типична для многих видов рака, и часто из-за активации сигнальных путей роста фактора, вовлеченных в рост глиомы, таких как тромбоцитарный фактор роста, эпидермальный фактор роста и фактор роста инсулина. Теперь мы знаем, что эти пути роста фактора переплетены с метаболическими сигнальными путями (Iurlaro et al., 2014; Martini et al., 2014; Courtnay et al., 2015; Dibble and Cantley, 2015; Roberts and Miyamoto, 2015). Передача сигналов PI3K / AKT тесно связана с метаболизмом, а при низких условиях глюкозы приводит к быстрой гибели опухолевых клеток (Robey and Hay, 2009; Yang et al., 2009; Marie and Shinjo, 2011).

Dругим важным «центром», связывающим метаболизм и рак, является гипоксически-индуцируемый фактор 1 (HIF-1). Экспрессия HIF-1 активируется гипоксией, которая обычно встречается в глиомах высокого ранга и других раковых заболеваниях. HIF-1 является гетеродимерным транскрипционным фактором, который индуцирует транскрипцию различных генов, вовлеченных в ангиогенез (сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и другие цитокины) в попытке улучшить перфузию тканей. Это приводит к образованию аномальных кровеносных сосудов, которые могут усиливать воспаление и отеки при опухолях головного мозга, а также индукцию транскрипции различных генов, которые стимулируют инвазию, миграцию и рост опухоли (Fischer et al., 2002; Kaur et al. , Moosh et al., 2010; Horing et al., 2012; Proescholdt et al., 2012; Yang et al., 2012; Masson and Ratcliffe, 2014; Justus et al., 2015).

В дополнение к конкретным действиям, связанным с реакцией опухолевых клеток на доступность кислорода, HIF-1 взаимодействует с сигнальным путём PI3K / AKT, чтобы действовать в качестве регулятора метаболизма, пролиферации и гликолиза (Pore et al., 2006; Wei et al. ., 2013; Courtnay et al., 2015; Justus et al., 2015). Он также влияет на активацию ядерного фактора-каппа B (NF-κB), активатора транскрипции, который играет центральную роль в регуляции различных путей сигнальной трансдукции и в активациях транскрипции, которые опосредуют воспаление, клеточную пролиферацию, миграцию клеток и ангиогенез. HIF-1 может, по крайней мере частично, обеспечить молекулярную основу эффекта Варбурга путем «перепрограммирования» клеточного метаболизма в ответ на доступность кислорода (Corbet and Feron, 2015; Courtnay et al., 2015). HIF-1 также является центральной фигурой в изменениях микроокружения опухоли, которое не только влияет на рост опухолевых клеток, но также и на ответ на терапию (Yamada et al., 1999; Joon et al., 2004; Amberger-Murphy, 2009; Dewhirst, 2009; Hattingen et al., 2011; Metallo et al., 2011; Yang et al., 2012; Danhier et al., 2013; Justus et al., 2015).

Понятно, что метаболизм раковых клеток гораздо сложнее, чем изначально предполагалось. Ряд связанных с раком мутаций влияет на обмен веществ, а дефекты в митохондриях наблюдаются при раке, которые также связывают метаболизм с инициацией и прогрессированием рака. Недавние исследования показали, что изменения клеточного метаболизма могут изменять экспрессию специфических микроРНК и стимулировать эпигенетические изменения в опухолевых клетках (Arora et al., 2015; Bishop and Ferguson, 2015; Chan et al., 2015).

Хотя некоторые из этих взаимодействий упомянуты выше, углубленные обсуждения всех взаимодействий, которые происходят между раком и метаболизмом, выходят за рамки настоящего обзора, и читатель ссылается на ряд обзоров по этим предметам (Gatenby and Gillies, 2004 Vander Heiden et al., 2009, Cantor and Sabatini, 2012, Ward and Thompson, 2012, Semenza, 2013, Gaude and Frezza, 2014, Masson and Ratcliffe, 2014, Boroughs and DeBerardinis, 2015, Casey и др., 2015; Robey et al., 2015, Asati et al., 2016, Barron и др., 2016, Bost и др., 2016, Molon и др., 2016, Pavlova and Thompson, 2016, Pérez-Escuredo et al., 2016) . Тот факт, что метаболическая дисрегуляция наблюдается практически во всех опухолевых клетках, привела к предположениям о том, что перспективной терапевтической стратегией может быть использование этой функции. Одним из потенциальных способов достижения этой цели является использование терапевтической кетогенной диеты (КД) или физиологически сходных методов, таких как ограничение калорий (CR) или прерывистое голодание.

KD — диета с высоким содержанием жиров с низким содержанием белка / углеводов, используемая для лечения рефрактерной эпилепсии (Kim and Rho, 2008; Cross, 2013). Было показано, что он оказывает нейропротекторное действие и в настоящее время проводятся исследования с целью определения его эффективности для ряда неврологических расстройств, включая эпилепсию, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, расстройства сна, головную боль, травматическое повреждение головного мозга, боковой амиотрофический склероз, боль и аутизм ( Masino and Ruskin, 2013; Gano et al., 2014).

КД повышает кетоны крови и снижает уровень глюкозы в крови, имитируя физиологический ответ на голодание, что приводит к высоким темпам окисления жирных кислот и увеличению продукции ацетилкофермента А (ацетил-КоА). Когда количество ацетил-КоА превышает емкость цикла трикарбоновой кислоты, чтобы использовать его, происходит увеличение производства кетоновых тел -гидроксибутирата (βHB) и ацетоацетата (ACA), которое может быть использовано в качестве источника энергии В нормальном мозге (Veech et al., 2001; Cahill and Veech, 2003; Vanitallie and Nufert, 2003; Morris, 2005; Gasior et al., 2006).

Поскольку нормальные клетки легко используют кетоны в качестве альтернативного источника энергии, они вряд ли подвергнутся отрицательному воздействию сниженной глюкозы. В противоположность этому метаболические изменения, обнаруженные в раковых клетках, как правило, считаются уменьшающими их способность быть «гибкими» в отношении их первичного источника энергии, и поэтому они нуждаются в глюкозе (Tisdale and Brennan, 1983; Seyfried and Mukherjee, 2005; Zhou et al. , 2007; Maurer et al., 2011; Seyfried et al., 2011; Seyfried, 2012). Снижая доступность глюкозы к раковым клеткам и обеспечивая кетоны в качестве альтернативного источника энергии для нормальных клеток, KD может воздействовать на эффект Варбурга в сильно гликолитических опухолях, таких как злокачественные глиомы.

Исследования использования глюкозы при раке восходят еще к периоду до 1980-х годов, включая исследования метаболизма и кахексии рака (Tisdale et al., 1987; Fearon et al., 1988). Эти и другие исследования показали, что KD, состоящий из высокого процента триглицеридов со средней длиной цепи (MCT) наряду с различными добавками, приводил к увеличению веса и улучшенному азотному балансу как у животных, так и у людей. Nebeling et al. (1995) опубликовали отчет о случаях заболевания, в котором они использовали аналогичный препарат KD на основе масла MCT для лечения двух женщин-педиатрических больных с злокачественными опухолями головного мозга с прогрессирующей стадией (Nebeling and Lerner, 1995). Они продемонстрировали, что индуцированный диетой кетоз уменьшает доступность глюкозы к опухоли, не вызывая снижения веса пациента или общего состояния питания. Кроме того, у обоих детей было длительное лечение опухолей (Nebeling et al., 1995).

Второй отчет о болезни был опубликован Zuccoli et al. (2010). Эта пациентка была 65-летняя женщина с мультицентрической глиобластомой. Она была поставлена ​​на 4: 1 (соотношение жиров: углеводы плюс белок) с ограничением калорий (600 ккал / сут) KD во время лучевой и химиотерапии. За этот период ее масса тела снизилась на 20%, она уменьшила уровень глюкозы в крови, увеличила количество мочевых кетонов и, что наиболее важно, не наблюдала опухоли головного мозга с помощью фтороксиглюкозной позитронно-эмиссионной томографии (ФДГ-ПЭТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Опухоль повторялась через 10 недель после того, как пациентка возобновила нормальные пищевые привычки, и она умерла от болезни менее чем через 2 года после постановки диагноза.

В то время как этот пациент не испытывал долгосрочный контроль над опухолями после прекращения диеты, этот отчет показал, что диета может переноситься даже при использовании в ограниченных калория условиях. Результаты клинических испытаний фазы 1 были зарегистрированы в 2011 году немецкой группой (Schmidt et al., 2011). Толерантность ограниченных калорий KD была протестирована у 16 ​​пациентов с различными прогрессирующими (конечными стадиями) раками. Серьезных побочных эффектов не было, и 5 из 16 пациентов смогли пройти 3-месячный курс лечения. У этих пяти пациентов была стабильная болезнь, в то время как на диете.

Два из 11 оставшихся пациентов умерли рано после начала испытания, один не мог переносить диету и сразу бросил, два пациента бросили по личным причинам, один не смог продолжить диету более месяца, а три Прогрессирование заболевания в течение менее 2 месяцев с момента начала диеты, и один из них бросил химиотерапию. Хотя это испытание продемонстрировало переносимость и благоприятный профиль побочных эффектов, противоопухолевую эффективность нельзя было оценить из-за разнообразия и тяжести заболевания у пациентов.

Недавно Шварц и др. (2015) сообщили о двух пациентах с рецидивирующим ГБМ, получавших калорию с ограничением KD в качестве монотерапии, и, несмотря на то, что диета переносилась, у обоих пациентов была показана прогрессия опухоли: первая — в течение 4 недель, а вторая — в течение 12 недель после начала протокола. Эта группа также предположила, что анализ уровня кетолитических и гликолитических ферментов в опухолевой ткани может помочь определить пациентов, которые с большей вероятностью ответят на КД, хотя это еще не доказано. Позднее был начат ряд перспективных клинических испытаний, которые были обобщены в Таблице 1. Эти исследования включают в себя исследования переднего лечения с использованием КД в дополнение к стандартной лучевой терапии и химиотерапии у пациентов с ГБМ.

Сообщения о случаях, описанные выше, наряду с многочисленными эпизодическими сообщениями свидетельствуют о том, что КД может быть перспективной противораковой терапией; Однако требуется больше работы, чтобы определить, как наилучшим образом использовать это и другие метаболические методы лечения опухолей. Большая часть информации, касающейся наилучшего способа использования КД, взята из литературы по эпилепсии. Дальнейшие исследования необходимы для определения оптимального уровня кетонов и глюкозы в крови для противораковых эффектов. Кроме того, для контроля над приступом используются разнообразные КД, и неясно, будут ли одни или несколько различных препаратов обеспечивать наилучшие результаты для онкологических больных.

Наконец, в то время как KD имеет долгую историю безопасности в сообществе эпилепсии, побочные эффекты, которые возникают при использовании в сочетании с терапией рака, могут различаться по типу или тяжести. Эти данные будут поступать из тщательно контролируемых клинических испытаний, которые включают данные от зарегистрированных диетологов, хорошо разбирающихся в использовании KD. Зачисление пациентов в клинические испытания требует «бай-ин» от медицинского сообщества. Врачи должны быть ознакомлены с терапевтическими преимуществами метаболических изменений в качестве адъювантной терапии. Как и при принятии любого решения относительно терапии, необходимо принимать во внимание общее состояние пациента, включая состояние питания. По предложению Клемента и Чампа (Klement and Champ, 2014), раковые больные должны оцениваться с точки зрения пищевых потребностей и переносимости таких вмешательств.

Сообщения о случаях, описанные выше, наряду с многочисленными эпизодическими сообщениями свидетельствуют о том, что КД может быть перспективной противораковой терапией; Однако требуется больше работы, чтобы определить, как наилучшим образом использовать это и другие метаболические методы лечения опухолей. Большая часть информации, касающейся наилучшего способа использования КД, взята из литературы по эпилепсии. Дальнейшие исследования необходимы для определения оптимального уровня кетонов и глюкозы в крови для противораковых эффектов. Кроме того, для контроля над приступом используются разнообразные КД, и неясно, будут ли одни или несколько различных препаратов обеспечивать наилучшие результаты для онкологических больных.

Наконец, в то время как KD имеет долгую историю безопасности в сообществе эпилепсии, побочные эффекты, которые возникают при использовании в сочетании с терапией рака, могут различаться по типу или тяжести. Эти данные будут поступать из тщательно контролируемых клинических испытаний, которые включают данные от зарегистрированных диетологов, хорошо разбирающихся в использовании KD. Зачисление пациентов в клинические испытания требует «бай-ин» от медицинского сообщества. Врачи должны быть ознакомлены с терапевтическими преимуществами метаболических изменений в качестве адъювантной терапии. Как и при принятии любого решения относительно терапии, необходимо принимать во внимание общее состояние пациента, включая состояние питания. По предложению Клемента и Чампа (Klement and Champ, 2014), раковые больные должны оцениваться с точки зрения пищевых потребностей и переносимости таких вмешательств.

946 просмотров всего, 5 просмотров сегодня

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *