Играет ли роль ограничение углеводов при лечении и профилактике рака?

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3267662/?fbclid=IwAR0BkGSkHxt6W1dL6gHxvtMb53TBXzCR6URyZN784aYFtoCp5Y_P3DupFxc

Aннотация

За последние годы накопились данные, свидетельствующие о том, что путем систематического сокращения количества пищевых углеводов (СНО) можно подавить или, по крайней мере, отсрочить возникновение рака, а также можно замедлить распространение уже существующих опухолевых клеток. Эта гипотеза подтверждается ассоциацией между современными хроническими заболеваниями, такими как метаболический синдром, и риском развития или смерти от рака. СНО или глюкоза, до которых в конечном итоге перевариваются более сложные углеводы, могут оказывать прямое и косвенное влияние на пролиферацию опухолевых клеток: во-первых, в отличие от нормальных клеток, большинство злокачественных клеток зависят от стабильной доступности глюкозы в крови для удовлетворения своих потребностей в энергии и производстве биомассы и не способны метаболизировать значительные количества жирных кислот или кетоновых тел из-за дисфункции митохондрий. Во-вторых, высокие уровни инсулина и инсулиноподобного фактора роста IGF-1, возникающие в результате хронического приема пищи, богатой СНО, в западной диете, могут напрямую стимулировать пролиферацию опухолевых клеток через сигнальный путь инсулин/IGF-1. В-третьих, было обнаружено, что кетоновые тела, которые повышаются при низком уровне инсулина и глюкозы в крови, отрицательно влияют на пролиферацию различных злокачественных клеток in vitro или не могут использоваться опухолевыми клетками для метаболических потребностей, и множество моделей на мышах показали анти-туморогенные свойства кетогенных диет с очень низким содержанием углеводов. Кроме того, многие больные раком демонстрируют измененный метаболизм глюкозы, характеризующийся резистентностью к инсулину, и могут получить пользу от увеличения потребления белка и жиров в рационе.

В этом обзоре мы рассмотрим возможные положительные эффекты диет с низким содержанием СНО для профилактики и лечения рака. Особое внимание будет уделено роли передачи сигналов инсулина и IGF1 в онкогенезе, а также измененным диетическим потребностям больных раком.

Ключевые слова: кетогенная диета, рак, обзор, низкоуглеводная диета, кахексия, инсулин, инсулиноподобный фактор роста (IGF1).

Go to:

Введение

При определении факторов здорового образа жизни, направленных на предотвращение таких заболеваний, как рак, логичным подходом является сравнение людей, которые заболевают, с теми, с которыми этого не случается. Рак можно считать болезнью цивилизации. Постоянно отмечатся, что рак очень редко встречается в нецивилизованных сообществах охотников-собирателей [14]. Это наблюдение имеет смысл с эволюционной точки зрения, на основании которой разумно предположить, что факторы образа жизни, которые защищают наш геном от онкогенеза, были эволюционно отобраны в начале истории рода homo, когда люди жили как охотники-собиратели [5]. В частности, время после неолитической революции, которая означала переход от фуражирования и кочевничества к сельскому хозяйству и расселению, охватывает долю менее 1% человеческой истории. Таким образом, переход от «диеты пещерного человека», состоящей из жира, мяса и лишь изредка корней, ягод и других источников углеводов (СНО), к питанию, в котором преобладают легкоусвояемые СНО, полученные в основном из зерна, так как основные продукты питания произошли слишком недавно, чтобы индуцировать приспособление в наших генах, кодирующих метаболические пути. Это в еще большей степени относится к изменениям, произошедшим за последние 100 лет, в частности к переходу от труда в полевых условиях к сидячему образу жизни и увеличению потребления легкоусвояемых СНО с высокими гликемическими индексами (ГИ), что приводит к болезни цивилизации, которые прочно связаны с так называемым западным образом жизни [6]. Несмотря на большую неоднородность в региональной занятости, современные охотники-собиратели имеют некоторые факторы образа жизни, которые не часто встречаются в западных обществах, включая регулярную физическую активность, пребывание на солнце, достаточный сон, низкий хронический стресс и отсутствие продуктов, которые также не были бы доступны нашим пред-неолитическим предкам. Хотя уже имеются убедительные доказательства полезной роли регулярной физической активности и достаточного количества витамина D в профилактике и лечении рака, влияние измененных режимов питания в западной диете менее четко определено.

Современная диета охотников-собирателей

Данные о 229 обществ охотников-собирателей, включенных в пересмотренный этнографический атлас, показывают, что рационы охотников-собирателей отличаются от типичных западных в основном в двух аспектах: во-первых, сильная зависимость от продуктов животного происхождения (45-65% энергии или E%) и вторая — потребление растительной пищи с низким ГИ, такой как овощи, фрукты, семена и орехи [7]. Это согласуется с исследованиями стабильных изотопов окаменелостей человека [8,9]. Как следствие, количество и тип углеводов в типичной западной диете заметно отличаются от тех, к которым адаптировались наши гены. В частности, Cordain и коллеги подсчитали, что современные охотники-собиратели получают около 22-40 E% от СНО и 19-30 E% от белка, что ниже и выше, соответственно, чем рекомендовано западными руководствами по здоровому питанию. Недавно Ströhle & Hahn подтвердили, что энергия, получаемая от СНО, несмотря на зависимость от географической широты и экологической среды, у современных охотников-собирателей заметно ниже, чем в западных обществах [10]. Высокое потребление СНО, особенно в форме сахара и других продуктов с высоким ГИ, было связано с современными заболеваниями, такими как метаболический синдром [11], болезнь Альцгеймера [12,13], катаракта и макулодистрофия [1416], подагра [17]. Интересно, что за возможным исключением болезни Альцгеймера [18], возникновение и прогноз рака, по-видимому, положительно связаны как с распространенностью этих заболеваний [1928], так и с GI и гликемической нагрузкой (GL) диеты [2932]. ]; это также предполагает возможную роль высокого потребления СНО при заболеваемости раком.

В этом обзоре мы собираемся представить некоторые аргументы, подтверждающие гипотезу о том, что снижение количества СНО в рационе может оказывать непосредственное благотворное влияние на профилактику и лечение злокачественных заболеваний. Основное внимание будет уделено кетогенной диете с очень низким содержанием CHO, как эффективному варианту поддерживающей терапии для онкологических больных.

Метаболизм опухолевых клеток — это все о глюкозе

То, что существует тесная связь между СНО и раком, было известно со времени основательных исследований, проведенных различными физиологами в 1920-х годах. Леча больных диабетом, А. Браунштейн в 1921 году заметил, что у тех, кто заболел раком,  глюкоза в моче исчезала. Кроме того, культивируя ткани доброкачественного и злокачественного происхождения в глюкозосодержащих растворах, он количественно оценил гораздо более высокое потребление глюкозы раковой тканью по сравнению с мышцами и печенью [33]. Год спустя Р. Бирих описал замечательное накопление лактата в микромилииях опухолевых тканей [34] и продемонстрировал, что лактат необходим для проникновения клеток меланомы в окружающую ткань [35]. Наиболее точные и известные эксперименты были опубликованы Отто Варбургом и его коллегами с 1923 г. по [3638]. Варбург заметил, что опухолевая ткань ex vivo будет преобразовывать большие количества глюкозы в лактат даже в присутствии кислорода (аэробный гликолиз), это метаболический фенотип, который теперь называют эффектом Варбурга. Что означает резкий контраст с нормальной тканью, которая, как было известно, проявляет эффект Пастера, то есть происходит снижение поглощения глюкозы и ингибирование производства лактата в аэробных условиях. Сегодня эффект Варбурга является установленным признаком рака, то есть это патологическая способность, характерная для большинства, если не для всех, раковых клеток [39]. На первый взгляд, причина, по которой многие виды рака должны работать преимущественно на глюкозе для производства энергии, кажется нелогичной: базовые учебники по биохимии говорят нам, что гликолиз частично окисляет углеродный скелет одного моля глюкозы до двух молей пирувата, давая два моля АТФ и NADH. В нормальных клетках в нормоксических условиях пируват окисляется в митохондриях ферментом пируватдегидрогеназой, образуя ацетил-КоА, который затем используется в цикле трикарбоновых кислот (цикл ТСА или Кребса), что в сумме дает 32+ молей АТФ. Таким образом, окисление пирувата в митохондриях обеспечивает более 30 молей АТФ по сравнению с его восстановлением до лактата с помощью лактатдегидрогеназы А (ЛДГК), что происходит в случае недостаточного уровня кислорода или — в случае раковых клеток — из-за эффекта Варбурга.

Возможные причины «Эфекта Варбурга»

Однако в последние годы становится все более очевидным, что злокачественные клетки компенсируют этот дефицит энергии, повышая экспрессию ключевых гликолитических ферментов, а также переносчики глюкозы GLUT1 и GLUT3 обеспечивают облегченную диффузию глюкозе и обеспечивают высокий гликолитический поток даже при низких концентрациях внеклеточной глюкозы. Эта характеристика является основой для широкого использования позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с функциональной визуализацией с помощью глюкозо-аналогового индикатора 18F-фтор-2-дезокси-D-глюкозы (ФДГ) (18F-fluoro-2-deoxyDglucose (FDG)) (рис. (рисунок 1).1)). В литературе обсуждаются в основном четыре возможных фактора, которые вызывают метаболический переход от окислительного фосфорилирования к аэробному гликолизу в раковых клетках. Первый — это повреждение или дисфункция митохондрий [40], что уже было предложено самим Варбургом как причина онкогенеза [41]. Соматические мутации в митохондриальной ДНК (мтДНК) в некоторых генах OXPHOS могут привести к увеличению продукции активных форм кислорода (АФК) и накоплению промежуточных соединений цикла ТСА (сукцинат и фумарат), которые запускают стабилизацию фактора, индуцирующего гипоксию (HIF) -1α, инактивацию супрессоров опухолей, включая p53 и PTEN, и активацию нескольких онкогенов фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/Akt / мишени млекопитающих, сигнального пути рапамицина (mTOR) [42]. В опухолевых клетках Akt играет главную роль в сопротивлении апоптозу и стимуляции пролиферации, и это происходит путем перепрограммирования метаболизма опухолевых клеток [4345]. Акт подавляет β-окисление жирных кислот [46], но усиливает синтез липидов de novo в цитозоле [47,48]. Akt также активирует mTOR, ключевой регулятор роста и пролиферации клеток, который интегрирует передачу сигналов от инсулина и факторов роста, доступности аминокислот, энергетического статуса клетки и уровня кислорода [49,50]. В раковых клетках было показано, что mTOR индуцирует аэробный гликолиз путем активизации ключевых гликолитических ферментов, в частности посредством его нижестоящих эффекторов c-Myc и HIF-1α. Оба этих фактора транскрипции участвуют в экспрессии пируваткиназы М2, важнейшего гликолитического фермента для быстро пролиферирующих клеток [51].

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is 1743-7075-8-75-1.jpg

ПЭТ изображение пациента с левой центральной карциномой легкого (стрелки). Обратите внимание также на высокое поглощение ФДГ почками (рис. D), мозгом и миокардом (рис. E). Источник: Центр визуализации ПЭТ / КТ, Университетская клиника Вюрцбурга.

 

HIF-1α также важен для адаптации к гипоксии за счет увеличения экспрессии гликолитических ферментов, включая GLUT1 и гексокиназу (HK) II, а также нескольких ангиогенных факторов [49,52]. Было отмечено, что некоторые злокачественные клетки могут использовать как гликолиз, так и OXPHOS в аэробных условиях, чтобы утверждать, что одна только митохондриальная дисфункция не является достаточной причиной для эффекта Варбурга [53]. Действительно, соматические мутации в большинстве онкогенов и генов-супрессоров опухолей прямо или косвенно активируют гликолиз даже в присутствии кислорода. Как описано выше, они делают это главным образом путем гиперактивации основных метаболических сигнальных путей, таких как сигнальный путь инсулиноподобного рецептора роста (IGFR1)-инсулинового рецептора (IR) / PI3K / Akt / mTOR (Рисунок (Figure2).2). ). В принципе, гиперактивация этого пути может происходить в нескольких точках от изменений либо в восходящем (рецепторный), либо в нижестоящем (преобразователь) белках и / или при нарушении петель отрицательной обратной связи через мутации потери функции в генах-супрессорах [44,45,54]. Таким образом, генетические изменения в онкогенах и генах-супрессорах опухоли являются второй возможной причиной эффекта Варбурга.

Путь IGF1R-IR / PI3K / Akt / mTOR и его манипулирование с помощью диеты. Повышения концентрации глюкозы в крови приводит к секреции инсулина с последующим повышением свободного IGF1. Связывание инсулина и IGF1 с их рецепторными тирозинкиназами вызывает аутофосфорилирование последних, что приводит к последующей активации PI3K по крайней мере одним из трех различных путей [54]. Далее, передача сигналов PI3K вызывает фосфорилирование и активацию серин/треонинкиназы Akt (также известной как протеинкиназа B). Akt активирует мишень рапамицина (mTOR) у млекопитающих, который сам индуцирует аэробный гликолиз, активируя ключевые гликолитические ферменты, в частности через его нижестоящие эффекторы c-Myc и индуцируемый гипоксией фактор (HIF) -1α. На mTOR негативно влияет активация AMPK, которая может быть достигнута путем ограничения диеты [67]. Кроме того, возможное негативное взаимодействие между инсулином и AMPK обсуждается in vivo [60].

Tретьем механизмoм, с прогрессирующим онкогенезом, является стабилизация HIF-1α, не индуцированная мутациями, происходит из-за недостатка кислорода в гипоксических опухолевых областях и способствует усилению гликолиза. Пролиферация агрессивных опухолей протекает слишком быстро для одновременной васкуляризации, так что гипоксические области неизбежно развиваются. Поскольку коэффициенты диффузии для глюкозы больше, чем для кислорода, эти области в значительной степени зависят от гликолиза. Гипоксические раковые клетки особенно радио- и хеморезистентны. В ПЭТ-исследованиях опухолевые области с высоким поглощением ФДГ были последовательно связаны с плохим прогнозом [55,56] и в настоящее время рассматриваются как важные биологические целевые объемы для увеличения дозы при лучевом лечении [57].

Влияние инсулина и IGF1

Наконец, хроническая активация пути выживания IGFR1-IR/PI3K/Akt посредством высокого уровня глюкозы в крови, инсулина и воспалительных цитокинов была предложена в качестве причины канцерогенеза [30,58,59] и перехода к аэробному гликолизу. В этой теории гипер-активация сигнального пути IGFR1-IR происходит воосновном не через соматические генные мутации, а скорее через повышенные концентрации инсулина и IGF1, что позволяет большему количеству лигандов связываться с их рецепторами. Интересно, что мутации с усилением функции, приводящие к лиганд-независимой гиперактивации как IGFR1, так и IR, встречаются редко [60]. Кроме того, потеря функции опухолевого супрессора PTEN может приводить к гиперчувствительности к инсулин/IGF1-опосредованной активации пути IGFR1-IR, а не к конститутивной активации вниз по цепочке [60]. Таким образом, представляется возможным, что высокие уровни инсулина и IGF1 в микроокружении опухоли способствуют выживанию и эволюции клеток в направлении злокачественности, а не апоптоза в клетках с поврежденным ДНК. Действительно, и гипергликемия, и гиперинсулинемия являются предикторами возникновения рака и смертности от рака [23,25,26]. Это подчеркивает связь между метаболическим синдромом и раком, с одной стороны, и раком и такими факторами образа жизни, как питание, с другой. Как показано на рис. 2. 2., ограничение СНО в рационе могло бы противодействовать этому сигнальному каскаду путем нормализации уровня глюкозы и инсулина у субъектов с метаболическим синдромом, действуя аналогично ограничению калорий/голоданию [61,62]. Действительно, для здоровых людей было показано, что ограничение CHO вызывает гормональную и метаболическую адаптацию, очень похожую на голодание [6366]. Ограничение диеты способно ингибировать передачу сигналов mTOR через второй, чувствительный к энергии путь, путем стимуляции фосфорилирования АМФ-активированной протеинкиназы (АМФК) [67]. In vitro фосфорилирование AMPK чувствительно к отношению AMP/ATP в клетке; Однако in vivo концентрации глюкозы и других питательных веществ остаются достаточно стабильными на протяжении всего периода ограничения калорий, что позволяет предположить, что гормоны, такие как инсулин и глюкагон, могут играть более доминирующую роль в регуляции AMPK и, следовательно, активации mTOR [60]. Это может открыть второй путь для имитации положительного эффекта ограничения калорий за счет ограничения CHO (рис. Figure22).

Гликолиз: полезен для клеток раковой опухоли

Помимо способности расти в гипоксических средах, высокая скорость гликолиза имеет несколько дополнительных преимуществ для злокачественной клетки: во-первых, она предотвращает выработку АФК через OXPHOS. Во-вторых, фосфометаболиты, которые накапливаются во время гликолиза, могут быть обработаны пентозофосфатным путем для биосинтеза нуклеиновых кислот и липидов. Сходным образом избыточная экспрессия Akt индуцирует повышенный поток производного пирувата цитрата из митохондрии в цитозоль, где он используется для биосинтеза липидов. В-третьих, опухолевая клетка, сосредоточенная на гликолизе, больше не зависит от интактных митохондрий и может уклоняться от апоптотической передачи сигналов, которая связана с функцией митохондрий. Кроме того, гены и пути, которые усиливают гликолиз, сами по себе являются антиапоптотическими [40]. В-четвертых, высокая гликолитическая активность продуцирует высокие уровни ионов лактата и H+, которые транспортируются за пределы клетки, где они непосредственно способствуют агрессивности опухоли [68] посредством инвазии и метастазирования, двух других признаков рака. Для этой цели в гликолитических опухолевых клетках часто наблюдается сверхэкспрессия монокарбоксилатных транспортеров (МСТ) и / или Na+/H+-обменников [69], которые позволяют им эффективно удалять большое количество ионов H+. Для клеток рака молочной железы MDA-MB-231 было показано, что лактат стимулирует миграцию, действуя в качестве хемо-аттрактанта и увеличивая количество метастазов в легких у бестимусных голых мышей [70]. Лактат также может быть взят и использован в качестве топлива некоторыми злокачественными клетками, и было показано, что окислительные опухолевые клетки сосуществуют с гликолитическими (как стромальными, так и злокачественными) симбиотически [71]. В клетках глиомы лактат активирует и активирует матриксную металлопротеиназу (ММР) -2, которая разрушает внеклеточный матрикс и базальную мембрану [72]. Активация ММР может также происходить в микроокружении при низких значениях рН аналогично тому, как это обсуждалось для кариозного распада органического матрикса дентина через лактат, выделяемый кариогенными бактериями [73]. Подкисление микроокружения дополнительно вызывает апоптоз в нормальных паренхиматозных и стромальных клетках [74,75] и, следовательно, обеспечивает сильное селективное преимущество роста опухолевых клеток, устойчивых к апоптозу, вызванному низким pH [76,77].

Доступность глюкозы как стимулятор роста рака

Взятые вместе, увеличенный поток глюкозы и метаболизм способствуют развитию нескольким основных признаков рака, таким как чрезмерная пролиферация, антиапоптотическая передача сигналов, прогрессирование клеточного цикла и ангиогенез. Это происходит, однако, за счет негибкости субстрата по сравнению с нормальными клетками. Ясно, что высокий пролиферативный фенотип может поддерживаться только до тех пор, пока имеется стабильный запас субстратов для производства АТФ. Таким образом, с прогрессирующим онкогенезом раковые клетки становятся все более «зависимыми» от аэробного гликолиза [53] и уязвимы для депривации глюкозы. Действительно, несколько исследований показали, что злокачественные клетки in vitro быстро теряют АТФ и совершают апоптоз при недостатке глюкозы [7880]. Masur et al. показали, что диабетогенные концентрации глюкозы (11 мМ) по сравнению с физиологическими (5,5 мМ) приводят к измененной экспрессии генов, которые способствуют пролиферации, миграции и адгезии клеток в опухолевых клеточных линиях нескольких органов, включая грудь, толстую кишку, простату и мочевой пузырь [81]. Добавление инсулина в среду с высоким содержанием глюкозы дополнительно увеличивало скорость пролиферации раковых клеток in vitro на 20-40% и способствовало активации пути PI3K. Вопрос в том, оказывают ли измененные уровни глюкозы в крови аналогичные эффекты на рост опухоли in vivo. Теоретически, низкий уровень глюкозы в крови может отрезать некоторые наиболее гипоксические опухолевые клетки от их ограниченного диффузией запаса топлива. Gatenby и Gillies первоначально предложили этот механизм в качестве объяснения некротических областей, часто встречающихся в опухолевой ткани [82], но позже они пересмотрели эту гипотезу на основе математической модели, которая предсказывала только умеренное снижение концентрации глюкозы при удалении от ближайшего кровеносного сосуда [69]. Тем не менее, существует ряд доказательств, указывающих на сильную корреляцию между уровнями глюкозы в крови и ростом опухоли in vivo, что может указывать на другие важные эффекты, опосредованные глюкозой. Например, снижение уровня глюкозы в плазме у животных с опухолями, вызванное ограничением калорий, может быть прямо или косвенно ответственным за значительно более длительную выживаемость по сравнению с контрольными животными с нормальным кормлением [83,84]. В 1962 году Корольюв сообщил об успешном лечении двух пациентов с метастатическими опухолями с помощью индуцированной инсулином гипогликемической комы [85]. Гипергликемия, с другой стороны, является предиктором плохой выживаемости у пациентов с различными видами рака [22,26,8688] и положительно коррелирует с повышенным риском развития рака в нескольких органах, включая поджелудочную железу, пищевод, печень, толстую кишку, прямую кишку, желудок и простате в крупных когортных исследованиях [25,89,90].

Косвенные эффекты доступности глюкозы

Помимо доставки большего количества глюкозы в опухолевую ткань, гипергликемия имеет два других важных негативных эффекта для ракового больного: во-первых, как указали Эли и Кроне, даже незначительное повышение уровня глюкозы в крови, как обычно происходит на диете западного индустриального общества, конкурентно ухудшают транспорт аскорбиновой кислоты в иммунные клетки [88,91]. Аскорбиновая кислота необходима для эффективного фагоцитоза и митоза, чтобы ослабить иммунный ответ на злокачественные клетки. Во-вторых, in vitro и in vivo было показано, что гипергликемия активирует моноциты и макрофаги с образованием воспалительных цитокинов, которые также играют важную роль в развитии рака [9294] (см. Ниже). В-третьих, высокие концентрации глюкозы в плазме повышают уровень циркулирующего инсулина и свободного IGF1, двух мощных антиапоптотических факторов и факторов роста для большинства раковых клеток [60]. Свободный IGF1 повышен вследствие сниженной транскрипции IGF-связывающего белка (IGFBP)-1 в печени, опосредованной инсулином [95]. Благодаря экспрессии GLUT2, β-клетки поджелудочной железы очень чувствительны к концентрации глюкозы в крови и резко увеличивают секрецию инсулина, когда последний превышает нормальный уровень ~ 5 мМ. В типичной западной диете, состоящей из трех приемов пищи в день (плюс случайные закуски и напитки, богатые СНО), это означает, что уровень инсулина в течение большей части дня поднимается выше исходного уровня натощак. Как инсулин, так и IGF1 активируют путь PI3K / Akt / mTOR / HIF-1α путем связывания с рецептором IGF1 (IGF1R) и рецептором инсулина (IR), соответственно (рисунок (Figure2).2). Кроме того, инсулин стимулирует выделение провоспалительного цитокина интерлейкина (IL)-6 из адипоцитов человека [96]. Таким образом, можно предположить, что диета, которая многократно повышает уровень глюкозы в крови из-за высокого уровня GL, обеспечивает дополнительные стимулы роста для опухолевых клеток. В этом отношении Venkateswaran et al. На ксенотрансплантатной модели рака предстательной железы человека было показано, что диета с высоким содержанием СНО стимулирует экспрессию IR и фосфорилирование Akt в опухолевой ткани по сравнению с рационом с низким содержанием СНО [97]. При колоректальном раке [27], раке простаты [24] и у пациентов с раком молочной железы ранней стадии [23,98], высокий уровень инсулина и низкий уровень IGFBP-1 были связаны с плохим прогнозом. Эти данные еще раз подчеркивают важность контроля уровня сахара в крови и, следовательно, уровня инсулина у больных раком. Ограничение питания и / или снижение потребления СНО — это простые стратегии для достижения этой цели.

Измененные потребности в питательных веществах пациентов с раком

У больных раком и пациентов с метаболическим синдромом часто встречаются патологические отклонения. С 1885 года, когда Эрнст Фрейнд описывал признаки гипергликемии у 70 из 70 больных раком [99], неоднократно сообщалось, что толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину снижаются у онкологических больных даже до того, как признаки кахексии (потеря веса) становятся очевидными [100102]. Как диабет, так и рак характеризуются общим патофизиологическим состоянием хронической воспалительной передачи сигналов и связанной с ними инсулинорезистентностью. Считается, что у больных раком резистентность к инсулину опосредуется реакцией острой фазы, которая запускается провоспалительными цитокинами, такими как фактор некроза опухоли (TNF)-α [101] и IL-6 [103]. В исследованиях на животных и людях удаление опухоли привело к улучшению клиренса глюкозы, что позволяет предположить, что эти цитокины секретируются, по крайней мере частично, из самой опухолевой ткани [104,105]. Влияние на метаболизм больного показано на  Рисунке 3.3. В печени воспалительный процесс приводит к усилению глюконеогенеза, который стимулируется лактатом, выделяемым из опухоли, а также глицерином в результате расщепления жирных кислот и аминокислотой аланином [106] в результате протеолиза мышц. Глюконеогенез является энергоемким процессом и может способствовать раковой кахексии за счет увеличения общих энергетических затрат. Несмотря на усиление липолиза, печеночная продукция кетоновых тел обычно не повышается у больных раком [107,108]. Это в отличие от голодания, когда кетоновые тела ацетоацетат и β-гидроксибутират противодействуют протеолизу, обеспечивая энергией мозг и мышцы [109]. В мышцах поглощение глюкозы и синтез гликогена ингибируются уже на ранних стадиях развития опухоли, в то время как окисление жирных кислот остается на нормальном уровне или увеличивается [110,111]. В последнем случае больше жира должно быть обеспечено липолизом в жировой ткани. Кроме того, мышцы постепенно теряют белок, обеспечивая аминокислоты для синтеза в печени белков острой фазы и в качестве предшественников для глюконеогенеза. Таким образом, резистентность к инсулину способствует потере жира и мышечному истощению, двум признакам раковой кахексии. В то же время, это делает больше глюкозы в крови доступным для опухолевых клеток.

Жировые и кетоновые тела: анти-кахектический эффект.

 

Развитие кахектического состояния через устойчивую воспалительную передачу сигналов. Метаболизм глюкозы в периферических тканях нарушается уже на ранних стадиях, тогда как печеночный глюконеогенез усиливается при прогрессировании опухоли на более поздних стадиях.

Жир и кетоновые тела: анти-кахетические эффекты

Поэтому представляется разумным предположить, что пищевые углеводы в основном питают злокачественные клетки, которые экспрессируют инсулино-независимые транспортеры глюкозы GLUT1 и GLUT3, в то время как мышечные клетки с большей вероятностью выигрывают от увеличения потребления жиров и белков. Это было обобщено еще в 1977 году К. Янгом, который заявил, что источники липидов преобладают в использовании топлива периферическими тканями пациентов с опухолевыми заболеваниями по сравнению со здоровыми субъектами [112]. Кроме того, в большинстве злокачественных клеток отсутствуют ключевые митохондриальные ферменты, необходимые для превращения кетоновых тел и жирных кислот в АТФ [40,113,114], в то время как миоциты сохраняют эту способность даже в кахектическом состоянии [107]. Это привело к тому, что некоторые авторы предложили кетогенную диету с высоким содержанием жиров (КД) в качестве стратегии селективного улучшения состава тела пациента за счет опухоли [113,115,116]. Традиционные KD, которые рекомендовали совместное количество белка и СНО примерно 20 E% (из-за неверного предположения, что белки и углеводы имели эквивалентный эффект на метаболизм вследствие глюконеогенеза) и жира для оставшихся 80 E%, широко использовались для лечения детской эпилепсии с 1920-х годов [117]. КД также используются для лечения ожирения [118] и в настоящее время взрослой эпилепсии [119]. В 1980-х годах Тисдейл и его коллеги исследовали эффекты кетогенной диеты, состоящей в основном из триглицеридов со средней длиной цепи (МСТ), на двух моделях агрессивных опухолей у животных, у которых, как известно, не было способности использовать кетоновые тела. Хотя диета не оказала влияния на крыс, страдающих саркомой Уокера 256 [120], она уменьшила кахектическую потерю веса пропорционально содержанию жира у мышей, имеющих рак толстой кишки MAC16 [121]. Что касается последних, они также доказали анти-кахектический эффект кетогенной диеты, в которой МСТ были заменены триглицеридами с длинной цепью (LCT), хотя и в несколько меньшей степени [122]. В отличие от LCT, MCT не требуют транспорта в хиломикронах, но легко достигают печени, где они метаболизируются, давая большие количества кетоновых тел. Интересно, что введение инсулина было в состоянии уменьшить потерю веса подобно кетогенной диете на масле MCT, но за счет увеличения размера опухоли на 50%, что можно было бы нейтрализовать добавлением β-гидроксибутирата в питьевую воду [123]. Поддерживающее влияние инсулина на рост опухоли известно с 1924 года, когда Гендель и Таденума описали питательный эффект инсулина на опухолевую ткань на животной модели [124], демонстрируя свидетельство того, что снижение инсулина может снизить рост опухоли.

Клинические исследования и кахексия

Тем не менее, клинические исследования, изучающие анти-кахектическое действие диет с высоким содержанием жиров, редки. Fearon et al. назначали 70% диету с маслом МСТ с добавлением β-гидроксибутирата парентерально пяти пациентам с поздней стадией кахектики. После семи дней диеты средняя масса тела увеличилась на 2 кг, а состояние их физической работоспособности улучшилось [125]. Nebeling et al. исследовали влияние кетогенной диеты на основе MCT, принятой ad libitum (60% масла MCT, 20% белка, 10% CHO, 10% других жиров), на массу тела и метаболизм глюкозы у двух детей с астроцитомой поздней стадии. В течение 7 дней на диете уровень глюкозы в крови снизился до нормального, в то время как поглощение глюкозы опухолью, оцененное по результатам сканирования FDG-PET, уменьшилось в среднем на 21,8%. Примечательно, что масса тела оставалась стабильной на протяжении всего периода исследования 8 недель. Рандомизированное контролируемое исследование Breitkreuz et al. резулпоказало, что, дополнив обычную диету 11 недоедающих, не страдающих диабетом пациентов, страдающих от метастатического рака желудочно-кишечного тракта, добавлением жирной жидкости в течение 8 недель, можно было обратить вспять потерю массы тела и мышечной массы и улучшить несколько параметров качества жизни в группе лечения, в то время как контрольная группа продолжала терять массу тела и мышечной массы [126]. Добавка содержала 66% энергии из жиров, из которых 45% были мононенасыщенными, 27% насыщенными (как LCT и MCT), так и 28% полиненасыщенными; среднее потребление энергии варьировалось от 1000 до 2000 ккал/день и, как правило, было выше у пациентов, получавших дополнительно жирный напиток.

Преимущества «мягкого» кетоза

 Исследование Breitkreuz et al. показывает, что кетоз, возможно, не является необходимым для улучшения кахектического состояния больных раком. В последние годы, однако, появилось больше доказательств как на животных, так и в лабораторных исследованиях, указывающих на то, что больные раком могут получить дополнительную пользу от очень низкоуглеводного кетогенного рациона. В исследованиях на моделях мыши Tisdale et al. уже отмечалось, что КД не только ослабляет кахектическое действие опухоли, но и что опухоли растут медленнее (хотя они не связывают это с прямым противоопухолевым действием β-гидроксибутирата). В настоящее время во многих моделях на животных установлено ингибирование роста опухоли через воздействие KD, что подтверждается несколькими сообщениями о клинических случаях, и лабораторные исследования начали выявлять лежащие в основе молекулярные механизмы.

Исследования in vitro

Более 30 лет назад Magee et al. впервые показали, что обработка трансформированных клеток различными, хотя и сверхфизиологическими, концентрациями β-гидроксибутирата вызывает дозозависимое и обратимое ингибирование пролиферации клеток [116]. Их интерпретация результатов, согласно которым «… кетоновые тела препятствуют проникновению глюкозы или метаболизму глюкозы …», была подтверждена и уточнена Fine et al., Которая связывала ингибирование гликолиза в присутствии обильного кетона. тела к избыточной экспрессии разобщающего белка-2 (UCP-2), митохондриального дефекта, встречающегося во многих опухолевых клетках [127]. В нормальных клетках избыток ацетил-КоА и цитрата в результате расщепления жирных кислот и кетоновых тел будет ингибировать ключевые ферменты гликолиза для обеспечения стабильных уровней АТФ; однако в опухолевых клетках это же явление будет означать уменьшение продукции АТФ, если компенсаторная продукция АТФ в митохондриях будет нарушена. Fine et al. Для нескольких клеточных линий рака толстой кишки и молочной железы показали, что количество потери АТФ при лечении ацетоацетатом было связано с уровнем экспрессии UCP-2.

Совсем недавно Maurer et al. продемонстрировали, что клетки глиомы — хотя и не подвержены негативному влиянию β-гидроксибутирата — не способны использовать этот кетоновый организм в качестве замены глюкозы при голодании последней, в отличие от доброкачественных нейрональных клеток [128]. Это подтверждает гипотезу о том, что при низких концентрациях глюкозы кетоновые тела могут служить доброкачественным клеткам в качестве замены метаболических потребностей, но не дают такой пользы злокачественным клеткам.

Исследования на животных

Насколько нам известно, первое и (в общей сложности 303 крыс и девять экспериментов) наиболее обширное исследование КД на животных было проведено ван Нессом ван Алстайном и Бибом в 1913 году [129]. Эксперименты были разделены на два класса: в первом классе крысам в группе лечения давали диету без CHO, состоящую из казеина и сала, в течение нескольких недель до трансплантации саркомы Буффало, в то время как контрольная группа получала либо только хлеб, либо казеин, сало и лактозу. Крысы на диете без СНО не только набирали больший вес, чем контрольные, но также демонстрировали гораздо меньший рост опухолей и показатели смертности, причем различия были «… настолько поразительными, что не оставляли места для сомнений в том, что диета была важным фактором. позволяя крысам противостоять опухоли после начала роста «. Во втором классе экспериментов с использованием либо медленно растущей саркомы Дженсена, либо агрессивной саркомы Буффало крысам давали диету без СНО в тот же день, когда была посажена опухоль. На этот раз различия между кспериментальной группой и контрольной группами были «… настолько незначительными, что … никто не сомневается в неэффективности неуглеводного питания, начатого во время имплантации опухоли». Интересно, что это параллельно наблюдению Fearon et al. что крысы, которые начали получать КД в тот же день, когда происходила трансплантация опухоли, не отличались от контроля по массе тела или опухоли после 14 дней [120]. У этих крыс было отмечено, что, несмотря на постоянный кетоз, уровни глюкозы в крови не были значительно ниже, чем у контролей, которых также кормили ad libitum. Эта стабильность уровня глюкозы в крови, независимо от кетоза, была впоследствии подтверждена в исследованиях, в которых мыши получали корм ad libitum на КД [84,114,121123,130], хотя в двух исследованиях сообщалось о снижении концентрации глюкозы в крови по сравнению с контрольной группой [116,131]. В исследовании Magee et al., Однако, рацион был представлен в виде жидкого растительного масла, и потребление энергии не контролировалось, что позволяло предположить, что животные добровольно понижали калорийность рациона, таким образом потребляя «ограниченную по калориям КД», используемый в нескольких экспериментальных исследованиях согласно с регулированием питания из лаборатории Seyfried [84,114,132], в котором было показано, что ограниченная КД превосходит неограниченную KD в контроле роста опухоли. О том, что «ограничение калорийности» само по себе может препятствовать росту опухоли, было впечатляюще продемонстрировано еще в 1942 г. А. Танненбаумом на серии комплексных экспериментах на мышах с различными штаммами мышей и типами индукции опухоли [133].

Во всех экспериментальных сериях строгое ограничение потребления пищи (препятствующее увеличению веса) за несколько недель до индукции онкогенеза путем применения 3,4-бензпиренов снижало частоту появления и время появления опухолей у мышей на диете по сравнению с контролем ad libitum. Примечательно, что диета с ограничением калорий состояла из 53% СНО по сравнению с 69% в контрольной группе. Несмотря на отсутствие данных об уровне глюкозы и кетонов в крови, можно предположить, что строгое ограничение пищи само по себе (до 50-60% от контрольной группы) вызывало кетотическое состояние и, следовательно, кетоны были — по крайней мере, для некоторых расширить — ответственность за наблюдаемые эффекты.

 Taблица1.1.

В таблице 1.1 мы суммируем основные результаты различных исследований на мышах, которые показали влияние KDs на рост опухоли и выживаемость хозяина. Результаты указывают на противоопухолевый эффект кетоза. Freedland et al.  сообщоли, что мыши с наивысшим уровнем кетоновых тел имели наибольшее время выживания в модели ксенотрансплантата рака простаты человека [134]. Но другие исследования предполагают, что существуют и другие возможные факторы для рассмотрения. Сейфрид и соавт. использовали линейную регрессию, чтобы показать, что уровни глюкозы в плазме и IGF1 являются лучшим предиктором роста опухоли, чем кетоновые тела в модели мышиной астроцитомы [84]. Рост опухоли в этом, а также в последующем исследовании [114] замедлялся только тогда, когда ограничение KD ограничивало потерю массы тела, что снова подчеркивает эффект ограничения калорий как таковой. Это контрастирует с другими исследованиями, демонстрирующими ингибирующие рост эффекты неограниченных или высококалорийных КД, несмотря на то, что они не снижают концентрацию глюкозы в крови и не снижают массу тела по сравнению с контрольной группой [130,134,135]. Согласно Otto и соавт., Чья диета была обогащена МСТ и омега-3 жирными кислотами, качество жира может играть роль в объяснении этих результатов [130]. Ситуация у людей также может быть иной, как, например, Fine et al. не обнаружили корреляции между потреблением калорий или потерей веса и прогрессированием заболевания у десяти пациентов на неограниченной КД [136] (см. также ниже).

Taблица 1

Исследования на животных, которые исследовали эффект KD на рост раковых опухолей и выживание хозяина

animals n tumor feeding C/P/F major fat source diet initiation diet duration BW vs. controls BG vs. controls other effects vs. controls Ref.
(E%) (d) (d)

C57BL/6 mice 18 B16 melanoma ad libitum 0/0/100 1 PUFA vegetable oil 0 14 b lower number of lung metastases b [116]
BALB/c mice 20 Medina-Oborn-Danielson рак груди ограничение  60 E% по сравнения с контролем 30/60/5 гидролизованное растительное масло ~ 14 70 c mortality rate ↓ c [83]
NMR1 mice > 15 MAC16 colon carcinoma ad libitum …/…/80 2 MCT эмульсия 8 20 50% less weight loss b; left35% less tumor weight [121]
NMR1 mice MAC16 прямая кишка карцинома ad libitum …/…/80 14 — 21 9 36% less weight loss a [123]
32% less tumor weight c
less nitrogen output a
C57BL/6 mice 6 CT-2A mouse астроцитома restricted to 60 E% of control 0/8/92 lard 1 13 3 3 80% less tumor weightb; plasma IGF1 levels ↓ b,3 [84]
C57BL/6 mice 11 CT-2A mouse астроцитома ad libitum 3/17/80 соевое масло (KetoCal©) 3 > 8 no significant differences in either tumor weight, survival or vascularity [114]
+ + +
BALB/cJ SCID mice 14 U87 глиобластома restricted to 65-70 E% of control 3/17/80 соевое масло (KetoCal©) 3 >8 b b 65% (CT-2A)35% (U87)cменьше вес опухоли
дольше прожили b; меньше кровеносных сосудов в опухолях (обе опухоли)
nu/nu mice 20 LNCaP human prostate cancer ad libitum 10/45/45 14 63 a plasma insulin levels ↓ c; plasma IGF1 levels ↓ c; [97]
45% меньше объем опухоли a;
43% меньше сухой вес опухолиc;
понизились уровни фосфорилированного  Akt (ниже предела, который можно измерить) и рецептор инсулина в опухоли
SCID mice 25 LAPC-4 human простата рак 9% больше нергии, чем контроль 0/16/84 молочный жир + сало -24 > 40 c дольше прожилиb [134]
NMRI mice 12 23132/87 человеческая

гастроаденома

ad libitum 0/14/86 сыр + MCT + omega-3 oil 0 > 16 дольше прожилиa; [130]
уровень роста опухоли ↓ c;
lБольше некротическая область в опухоляхb
C3H/HeN mice 4 5 squamous cell карцинома VII ad libitum 16/58/26 -7 16 на 41% меньше объем опухоли d [131]
Foxn1nu mice 12 LNT-229 клетки глиомы ad libitum 0/13/36 льняное и конопляное масло 1 > 63 нет разницы в выживании, росте опухоли и уровнем IGF1 [128]

Во всех случаях, кроме одного, контрольные диеты содержали минимум 40% СНО. Начало диеты относится ко времени трансплантации опухолевых клеток.

SCID = тяжелый комбинированный иммунодефицит; C / P / F = соотношение CHO: белок: жир; E% = процент энергии; BW = масса тела; BG = уровень глюкозы в крови

1 плюс не указанные гранулы в дни 5, 8 и 11/2 плюс 3 мг / мл бета-гидроксибутирата в питьевой воде/3 контрольных животных получали KD ad libitum, не с высоким содержанием CHO/4, аналогичных результатов для мышей Rag2M, несущих колоректальный канал человека Опухоли HCT-116 /a p < 0.005; b p < 0.01; c p < 0.05; d p < 0.1

Что касается качества жира, Freedland et al. обнаружили, что диета, богатая кукурузным маслом, может стимулировать рост рака простаты в большей степени, чем диета, богатая насыщенными жирами [134]. Недавнее исследование предполагает, однако, что ингибирование роста опухоли не зависит ни от качества жира, ни от уровня кетоновых тел [131]. В этом случае мыши, которым инъецировали плоскоклеточный рак мыши или клетки колоректальной карциномы человека, получали диету с низким содержанием CHO и высоким содержанием белка, в которой ~ 60 E% было получено из белка, 10-15 E% из CHO и ~ 25 E% из жира. Системный кетоз не измерялся, однако опухоли росли значительно меньше по сравнению со стандартной диетой, содержащей 55 Е% от СНО и 22 Е% от того же источника жира. Уровни IGF1 и масса тела оставались стабильными, поэтому эти результаты нельзя отнести к одному из этих факторов. Однако было отмечено значительное снижение уровня глюкозы в крови, уровня инсулина и лактата, и была обнаружена положительная корреляция между уровнем лактата в крови, а также уровнем инсулина и ростом опухоли. Исследование Venkateskwaran et al. указывает на то, что при раке простаты инсулин и / или IGF1 играют основную роль в контроле пролиферацией опухолевых клеток [97].

Разнообразие этих результатов не должно вызывать удивления, учитывая разнообразие штаммов мышей, опухолевых клеточных линий, состава рациона и времени начала диеты относительно трансплантации опухоли. Вместо этого кажется удивительным, что одно и то же базовое лечение, а именно резкое ограничение CHO, по-видимому, вызывает противоопухолевые эффекты различными путями. Таким образом, это может зависеть от обстоятельств, которые изменяются — включая глюкозу крови, инсулин, лактат, IGF1, качество жира и кетоновые тела — являются лучшими предикторами и ответственны за противоопухолевые эффекты диет с очень низким СНО.

Исследования на человеке

До настоящего времени не проводилось рандомизированных контролируемых исследований для оценки влияния KD на рост опухоли и выживаемость пациентов. Однако в целом следует отметить, что любое диетическое вмешательство, требующее резкого изменения образа жизни, делает рандомизированные исследования практически невозможными, однако даже проспективные когортные исследования отсутствуют. Есть только отдельные примеры того, что такая диета может быть эффективной в качестве поддерживающего лечения. В одном исследовании было изучено, может ли диета с высоким содержанием жиров (80% не азотистых калорий из жира) ингибировать репликацию опухолевых клеток по сравнению с диетой с высоким содержанием декстрозы (100% не азотистых калорий из декстрозы) у 27 пациентов с раком желудочно-кишечного тракта [137]. Диеты вводили парентерально, а пролиферацию клеток оценивали с использованием индекса мечения тимидина на образцах опухоли. Через 14 дней авторы обнаружили незначительную тенденцию нарушения пролиферации в группе с высоким содержанием жира. Был ли достигнут кетоз с этим режимом, не было оценено, но уровни глюкозы в крови были сопоставимы в обеих испытательных группах. Очень недавнее пилотное исследование продемонстрировало возможность применения низкого СНО вплоть до кетогенной схемы, применяемой в течение 12 недель у пациентов с очень тяжелой формой рака. Примечательно, что серьезных побочных эффектов не наблюдалось, почти все стандартные параметры крови улучшились, а некоторые показатели качества жизни изменились в лучшую сторону [138]. Первая попытка лечения больных раком с длительно контролируемым КД была зарегистрирована Л. Небелингом в 1995 году для двух педиатрических пациентов с астроцитомой [139]. Результаты этих двух случаев были очень обнадеживающими, и диета была подробно описана в другой публикации [140]. Введение KD с дополнительным ограничением калорий у пациентки с мультиформной глиобластомой ясно продемонстрировало, что это вмешательство способно остановить рост опухоли [132]. Это было достигнуто, однако, за счет резкой потери веса на 20% в течение периода вмешательства, что невозможно для большинства пациентов с метастатическим раком, находящихся в катаболическом состоянии. Первое клиническое исследование, в котором применялась неограниченная KD для пациентов с глиобластомой (ERGO-исследование, регистрационный номер NCT00575146), который был представлен на совещании ASCO 2010 года [141], показал хорошую целесообразность и некоторую противоопухолевую активность. Протокол другого клинического интервенционного исследования (исследование RECHARGE, NCT00444054) по лечению пациентов с метастатическим раком с помощью диеты с очень низким содержанием CHO был опубликован в 2008 году [142], и предварительные данные этого исследования, представленные на совещании ASCO 2011 года, показали четкую корреляцию между стабильностью заболевания или частичной ремиссией и высоким кетозом, независимо от потери веса и ненамеренного ограничения калорийности пациентов [136]. В то время как рандомизированное исследование по лечению патентов с раком простаты с использованием диеты Аткинса (NCT00932672) в настоящее время осуществляет набор пациентов в Университете Дьюка, еще одно исследование, опубликованное в базе данных клинических испытаний (ClinicalTrials.gov), еще не открыто для набора (NCT01092247). Совсем недавно два этапа I исследования с применением кетогенной диеты на основе KetoCal® 4:1 начали набор в Университете Айовы, предназначенного для лечения пациентов с раком простаты (KETOPAN, NCT01419483) и не-мелкоклеточным раком легких (KETOLUNG, NCT01419587). Таким образом, в будущем должно быть доступно больше данных, чтобы судить, полезен ли этот вид питания в качестве поддерживающего или даже терапевтического варианта лечения больных раком.

Играют ли роль углеводы в предотвращении рака?

«Профилактика рака» может относиться либо к ингибированию канцерогенеза как такового, либо — как только клетки осуществили переход к злокачественному новообразованию — к достаточной задержке роста опухоли, так что она остается незамеченной и протекает бессимптомно в течение всей жизни субъекта. Существуют доказательства того, что даже скромный Ограничение CHO может положительно влиять на оба этих механизма через различные пути. Путь IGF1R-IR уже обсуждался: как только произошла потенциально канцерогенная соматическая мутация, вероятность канцерогенеза клетки, которая находится на грани между апоптозом и злокачественностью, может быть повышена высокие уровни инсулина и IGF1 в микроокружении. Как только клетка становится злокачественной, высокие уровни инсулина и IGF1 могут ускорять пролиферацию и прогрессирование в направлении более агрессивного гликолитического фенотипа. У крыс, получавших канцероген N-метил-N-нитрозомочевину, было показано, что снижение содержания СНО в рационе с 60 до 40 Е с одновременным увеличением белка было достаточно для снижения постпрандиального уровня инсулина, а также для снижения частоты появления опухолей с (18,2 ± 1,3)% / нед. до (12,9 ± 1,4)% / нед. (р <0,05), однако без статистически значимого влияния на латентность опухоли и вес измеряется через 10 недель .

Аналогичным образом, недавнее исследование показало, что у мышей NOP, которые обычно имеют риск 70-80% развития рака молочной железы  в течение своей жизни из-за генетических мутаций, не было опухолей в возрасте 1 года, когда их калории из СНО были ограничены 15%. В то время как у почти половины из тех, кто придерживался 55% диеты СНО, развивались опухоли [131]. Примечательно, что только 3 из 11 мышей в группе с 15% СНО умерли с опухолью по сравнению с 7 из 10 в группе с 55% СНО; при смерти измеряли значительно более низкие уровни инсулина в плазме для группы с низким содержанием СНО. Эти результаты подтверждают результаты эпидемиологических [25,29,31,32] и in vitro [81,144] исследований о том, что диеты с высоким содержанием СНО, в частности те, которые включают пищу с высоким ГИ, способствуют развитию рака молочной железы благодаря устойчивому действию инсулина [143].

Снижение уровня инсулина может дополнительно увеличить вероятность перемежающегося кетоза, в частности, если ограничение CHO сочетается с физической нагрузкой, ограничением калорий или прерывистым голоданием. Сейфрид и Шелтон [40] указали на возможность кетоновых тел помочь в профилактике рака благодаря их способности защищать митохондрии от воспаления и АФК. Будучи более насыщающим, чем диеты с низким содержанием жиров [145, 146], диета с низким содержанием СНО позволит избежать чрезмерного потребления калорий или использовать прерывистое голодание как дополнительное изменение образа жизни [147].

Избегание хронического воспаления

Другое потенциальное преимущество диет с низким содержанием СНО может заключаться в их влиянии на воспалительные процессы, происходящие в различных тканях. Воспаление является общепризнанным фактором раннего онкогенеза и сопровождает большинство, если не все виды рака [148]. Хроническое «тлеющее» воспаление может как вызывать, так и развиваться вместе с неоплазией. Существуют доказательства того, что хроническое потребление легкоусвояемых СНО способно вызывать такое воспалительное состояние в лейкоцитах и ​​эндотелиальных клетках [94]. У лиц с ожирением [149] и здоровых людей, которые прошли эксцентрическую тренировку [[150], воспалительное состояние дополнительно усиливалось постпрандиально за счет высокого потребления СНО, но не за счет приема пищи с высоким содержанием жира и низким СНО в последнем исследовании. Может быть, что еще более важно, было показано, что даже умеренное ограничение CHO эффективно нацелено на несколько важных маркеров атеросклероза и диабета типа II, оба из которых связаны с хроническим воспалением [151157]. Форсайт и соавт. показали, что у лиц с избыточной массой тела при дислипидемии диета с очень низким СНО имела более благоприятный эффект, чем диета с низким содержанием жиров, в снижении нескольких маркеров воспаления [158]. Учитывая эти результаты, можно предположить, что диета с низкой гликемической нагрузкой положительно влияет на риск развития рака за счет снижения постпрандиальной гипергликемии и связанной с ней воспалительной реакцией. В этом контексте важно отметить, что диета с низким содержанием СНО предлагает дополнительные возможности для борьбы с воспалением через исключение или включение определенных продуктов. Обычно ограничение CHO сводится не только к отказу от сахара и других продуктов с высоким ГИ, но и к снижению потребления зерна. Зерна могут вызывать воспаление у восприимчивых людей из-за содержания в них омега-6 жирных кислот, лектинов и глютена [159,160]. В частности, глютен может играть ключевую роль в патогенезе аутоиммунных и воспалительных заболеваний и некоторых злокачественных заболеваний. В тонкой кишке глютен вызывает высвобождение зонулина, белка, который регулирует плотные соединения между эпителиальными клетками и, следовательно, кишечную, а также гематоэнцефалическую барьерную функцию. Последние данные свидетельствуют о том, что чрезмерная стимуляция зонулина у восприимчивых людей может нарушать регуляцию межклеточной коммуникации, способствуя канцерогенезу в определенных органах [161].

Заключение

Мы суммируем наши основные выводы из литературы, касающиеся роли ограничения углеводов в рационе в развитии рака и его исходе.

(i) Большинство, если не все, опухолевые клетки имеют высокую потребность в глюкозе по сравнению с доброкачественными клетками той же ткани и проводят гликолиз даже в присутствии кислорода (эффект Варбурга). Кроме того, многие раковые клетки экспрессируют рецепторы инсулина (IR) и показывают гиперактивацию пути IGF1R-IR. Существуют доказательства того, что хронически повышенные уровни глюкозы в крови, инсулина и IGF1 способствуют онкогенезу и ухудшают результаты у больных раком.

(ii) Участие оси глюкоза-инсулин также может объяснить связь метаболического синдрома с повышенным риском развития нескольких видов рака. Уже было показано, что ограничение углеводов оказывает благоприятный эффект у пациентов с метаболическим синдромом. Эпидемиологические и антропологические исследования показывают, что ограничение углеводов в рационе может быть полезным для снижения риска развития рака.

(iii) Многие больные раком, в особенности те, у кого поздние стадии заболевания, обнаруживают измененный метаболизм всего тела, отмеченный повышенным уровнем воспалительных молекул в плазме, нарушением синтеза гликогена, повышенным протеолизом и повышенным использованием жира в мышечной ткани, повышенным липолизом в жировой ткани. ткани и усиление глюконеогенеза в печени. Диеты с высоким содержанием жира и низким содержанием углеводов направлены на коррекцию этих метаболических изменений. Исследования, проведенные до сих пор, показали, что такие диеты безопасны и, вероятно, полезны, в частности, для больных раком на поздней стадии.

(iv) ограничение углеводов имитирует метаболическое состояние ограничения калорий или — в случае KDs — голодание. Благоприятное влияние ограничения калорий и голодания на риск и прогрессирование рака хорошо известны. Таким образом, ограничение углеводов открывает возможность нацеливаться на те же основные механизмы без побочных эффектов голода и потери веса.

(v) Некоторые лабораторные исследования указывают на прямой противоопухолевый потенциал кетоновых тел. В последние годы множество исследований на мышах действительно доказали противоопухолевые эффекты КД при различных типах опухолей, а в нескольких отчетах о случаях и доклинических исследованиях также были получены многообещающие результаты у больных раком. В нескольких зарегистрированных клинических исследованиях будет рассмотрен случай заболевания КД в качестве вспомогательного терапевтического варианта в онкологии

Перечень аббревиатур

AMPK: AMP-активированная протеинкиназа; СНО: углеводы; КТ: компьютерная томография; E%: процент энергии; ФДГ(FDG): 18F-фтор-2-дезокси-D-глюкоза; GI: гликемический индекс; GL: гликемическая нагрузка; HIF-1α: фактор, индуцируемый гипоксией-1α; IGF: инсулиноподобный фактор роста; ИК: рецептор инсулина; КД: кетогенная диета; LCT: триглицериды с длинной цепью; ММР: матричная металлопротеиназа; MCT: триглицериды со средней длиной цепи; mTOR: мишень рапамицина для млекопитающих; ПЭТ: позитронно-эмиссионная томография; PI13K: фосфоинозитид-3-киназа; АФК: активные формы кислорода.

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contributions

RJK drafted the manuscript, UK drafted figures and parts of the manuscript, both authors finalized the manuscript. All authors have read and approved the final manuscript.

Acknowledgements

We are grateful to the two anonymous referees for their suggestions that helped to improve this paper. We also would like to thank Bill Lemke and Sebastian Baier for fruitful discussions and comments on a previous version of this paper. UK appreciates a research grant from the «Deutsche Gesellschaft für Ernährungsmedizin (DGEM)». This publication was funded by the German Research Foundation (DFG) and the University of Würzburg in the funding program Open Access Publishing.

References

  1. Levine I. Cancer among the American Indians and its bearing upon the ethnologicaI distribution of the disease. J Cancer Res Clin Oncol. 1910;9:422–435. [Google Scholar]
  2. Orenstein AJ. Freedom Of Negro Races From Cancer. Br Med J. 1923;2:342. [Google Scholar]
  3. Prentice G. Cancer Among Negroes. Br Med J. 1923;2:1181. [Google Scholar]
  4. Brown GM, Cronk LB, Boag TJ. The occurrence of cancer in an Eskimo. Cancer. 1952;5:142–143. doi: 10.1002/1097-0142(195201)5:1<142::AID-CNCR2820050119>3.0.CO;2-Q. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  5. Eaton SB, Konner M, Shostak M. Stone agers in the fast lane: chronic degenerative diseases in evolutionary perspective. Am J Med. 1988;84:739–749. doi: 10.1016/0002-9343(88)90113-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  6. Carrera-Bastos P, Fontes-Villalba M, O’Keefe JH, Lindeberg S, Cordain L. The western diet and lifestyle and diseases of civilization. Research Reports in Clinical Cardiology. 2011;2:15–35. [Google Scholar]
  7. Cordain L, Miller JB, Eaton SB, Mann N. Macronutrient estimations in hunter-gatherer diets. Am J Clin Nutr. 2000;72:1589–1592. [PubMed] [Google Scholar]
  8. Hu Y, Shang H, Tong H, Nehlich O, Liu W, Zhao C, Yu J, Wang C, Trinkaus E, Richards MP. Stable isotope dietary analysis of the Tianyuan 1 early modern human. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106:10971–10974. doi: 10.1073/pnas.0904826106. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  9. Richards MP. A brief review of the archaeological evidence for Palaeolithic and Neolithic subsistence. Eur J Clin Nutr. 2002;56:16. doi: 10.1038/sj.ejcn.1601676. p following 1262. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  10. Ströhle A, Hahn A. Diets of modern hunter-gatherers vary substantially in their carbohydrate content depending on ecoenvironments: results from an ethnographic analysis. Nutrition Research. 2011;31:429–435. doi: 10.1016/j.nutres.2011.05.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  11. Weinberg SL. The diet-heart hypothesis: a critique. J Am Coll Cardiol. 2004;43:731–733. doi: 10.1016/j.jacc.2003.10.034. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  12. Henderson ST. High carbohydrate diets and Alzheimer’s disease. Med Hypotheses. 2004;62:689–700. doi: 10.1016/j.mehy.2003.11.028. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  13. Seneff S, Wainwright G, Mascitelli L. Nutrition and Alzheimer’s disease: the detrimental role of a high carbohydrate diet. Eur J Intern Med. 2011;22:134–140. doi: 10.1016/j.ejim.2010.12.017. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  14. Chiu CJ, Milton RC, Gensler G, Taylor A. Dietary carbohydrate intake and glycemic index in relation to cortical and nuclear lens opacities in the Age-Related Eye Disease Study. Am J Clin Nutr. 2006;83:1177–1184. [PubMed] [Google Scholar]
  15. Chiu CJ, Hubbard LD, Armstrong J, Rogers G, Jacques PF, Chylack LT Jr, Hankinson SE, Willett WC, Taylor A. Dietary glycemic index and carbohydrate in relation to early age-related macular degeneration. Am J Clin Nutr. 2006;83:880–886. [PubMed] [Google Scholar]
  16. Kaushik S, Wang JJ, Flood V, Tan JS, Barclay AW, Wong TY, Brand-Miller J, Mitchell P. Dietary glycemic index and the risk of age-related macular degeneration. Am J Clin Nutr. 2008;88:1104–1110. [PubMed] [Google Scholar]
  17. Dessein PH, Shipton EA, Stanwix AE, Joffe BI, Ramokgadi J. Beneficial effects of weight loss associated with moderate calorie/carbohydrate restriction, and increased proportional intake of protein and unsaturated fat on serum urate and lipoprotein levels in gout: a pilot study. Ann Rheum Dis. 2000;59:539–543. doi: 10.1136/ard.59.7.539. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  18. Roe CM, Fitzpatrick AL, Xiong C, Sieh W, Kuller L, Miller JP, Williams MM, Kopan R, Behrens MI, Morris JC. Cancer linked to Alzheimer disease but not vascular dementia. Neurology. 2010;74:106–112. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181c91873. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  19. Boffetta P, Nordenvall C, Nyren O, Ye W. A prospective study of gout and cancer. Eur J Cancer Prev. 2009;18:127–132. doi: 10.1097/CEJ.0b013e328313631a. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  20. Braun S, Bitton-Worms K, Leroith D. The Link between the Metabolic Syndrome and Cancer. Int J Biol Sci. 2011;7:1003–1015. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  21. Cheung N, Shankar A, Klein R, Folsom AR, Couper DJ, Wong TY. Age-related macular degeneration and cancer mortality in the atherosclerosis risk in communities study. Arch Ophthalmol. 2007;125:1241–1247. doi: 10.1001/archopht.125.9.1241. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  22. Derr RL, Ye X, Islas MU, Desideri S, Saudek CD, Grossman SA. Association between hyperglycemia and survival in patients with newly diagnosed glioblastoma. J Clin Oncol. 2009;27:1082–1086. doi: 10.1200/JCO.2008.19.1098. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  23. Goodwin PJ, Ennis M, Pritchard KI, Trudeau ME, Koo J, Madarnas Y, Hartwick W, Hoffman B, Hood N. Fasting insulin and outcome in early-stage breast cancer: results of a prospective cohort study. J Clin Oncol. 2002;20:42–51. doi: 10.1200/JCO.20.1.42. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  24. Ma J, Li H, Giovannucci E, Mucci L, Qiu W, Nguyen PL, Gaziano JM, Pollak M, Stampfer MJ. Prediagnostic body-mass index, plasma C-peptide concentration, and prostate cancer-specific mortality in men with prostate cancer: a long-term survival analysis. Lancet Oncol. 2008;9:1039–1047. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70235-3. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  25. Stattin P, Bjor O, Ferrari P, Lukanova A, Lenner P, Lindahl B, Hallmans G, Kaaks R. Prospective study of hyperglycemia and cancer risk. Diabetes Care. 2007;30:561–567. doi: 10.2337/dc06-0922. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  26. Weiser MA, Cabanillas ME, Konopleva M, Thomas DA, Pierce SA, Escalante CP, Kantarjian HM, O’Brien SM. Relation between the duration of remission and hyperglycemia during induction chemotherapy for acute lymphocytic leukemia with a hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone/methotrexate-cytarabine regimen. Cancer. 2004;100:1179–1185. doi: 10.1002/cncr.20071. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  27. Wolpin BM, Meyerhardt JA, Chan AT, Ng K, Chan JA, Wu K, Pollak MN, Giovannucci EL, Fuchs CS. Insulin, the insulin-like growth factor axis, and mortality in patients with nonmetastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2009;27:176–185. doi: 10.1200/JCO.2008.17.9945. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  28. Yuhara H, Steinmaus C, Cohen SE, Corley DA, Tei Y, Buffler PA. Is Diabetes Mellitus an Independent Risk Factor for Colon Cancer and Rectal Cancer? Am J Gastroenterol. 2011. [PMC free article] [PubMed]
  29. Augustin LS, Dal Maso L, La Vecchia C, Parpinel M, Negri E, Vaccarella S, Kendall CW, Jenkins DJ, Francesch S. Dietary glycemic index and glycemic load, and breast cancer risk: a case-control study. Ann Oncol. 2001;12:1533–1538. doi: 10.1023/A:1013176129380. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  30. Melnik BC, John SM, Schmitz G. Over-stimulation of insulin/IGF1 signaling by Western diet may promote diseases of civilization: lessons learnt from Laron syndrome. Nutr Metab (Lond) 2011;8:41. doi: 10.1186/1743-7075-8-41. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  31. Sieri S, Pala V, Brighenti F, Pellegrini N, Muti P, Micheli A, Evangelista A, Grioni S, Contiero P, Berrino F, Krogh V. Dietary glycemic index, glycemic load, and the risk of breast cancer in an Italian prospective cohort study. Am J Clin Nutr. 2007;86:1160–1166. [PubMed] [Google Scholar]
  32. Wen W, Shu XO, Li H, Yang G, Ji BT, Cai H, Gao YT, Zheng W. Dietary carbohydrates, fiber, and breast cancer risk in Chinese women. Am J Clin Nutr. 2009;89:283–289. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  33. Braunstein A. Wratschebnaje obosrnije. 1921. p. 291.
  34. Bierich R. Über die Beteiligung des Bindegewebes an der experimentellen Krebsbildung. Virchows Archiv f Pathol Anatom und Physiol. 1922;23:1–19. [Google Scholar]
  35. Bierich R. Über die Vorgänge Beim Einwuchern der Krebszellen. Wien Klin Wochenschr. 1927;6:1599–1603. [Google Scholar]
  36. Warburg O. Über den Stoffwechsel der Carzinomzelle. Klinische Wochenschrift. 1925. pp. 534–536.
  37. Warburg O, Posener K, Negelein E. Über den Stoffwechsel der Carcinomzelle. Biochem Zeitschr. 1924. pp. 309–344.
  38. Warburg O, Wind F, Negelein E. Über den Stoffwechsel der Tumoren im Körper. Klinische Wochenschrift. 1926. pp. 828–832.
  39. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144:646–674. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  40. Seyfried TN, Shelton LM. Cancer as a metabolic disease. Nutr Metab (Lond) 2010;7:7. doi: 10.1186/1743-7075-7-7. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  41. Warburg O. On respiratory impairment in cancer cells. Science. 1956;124:269–270. [PubMed] [Google Scholar]
  42. Pelicano H, Xu RH, Du M, Feng L, Sasaki R, Carew JS, Hu Y, Ramdas L, Hu L, Keating MJ. et al.Mitochondrial respiration defects in cancer cells cause activation of Akt survival pathway through a redox-mediated mechanism. J Cell Biol. 2006;175:913–923. doi: 10.1083/jcb.200512100. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  43. Robey RB, Hay N. Mitochondrial hexokinases, novel mediators of the antiapoptotic effects of growth factors and Akt. Oncogene. 2006;25:4683–4696. doi: 10.1038/sj.onc.1209595. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  44. Robey RB, Hay N. Is Akt the «Warburg kinase»?-Akt-energy metabolism interactions and oncogenesis. Semin Cancer Biol. 2009;19:25–31. doi: 10.1016/j.semcancer.2008.11.010. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  45. Young CD, Anderson SM. Sugar and fat — that’s where it’s at: metabolic changes in tumors. Breast Cancer Res. 2008;10:202. doi: 10.1186/bcr1852. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  46. Deberardinis RJ, Lum JJ, Thompson CB. Phosphatidylinositol 3-kinase-dependent modulation of carnitine palmitoyltransferase 1A expression regulates lipid metabolism during hematopoietic cell growth. J Biol Chem. 2006;281:37372–37380. doi: 10.1074/jbc.M608372200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  47. Berwick DC, Hers I, Heesom KJ, Moule SK, Tavare JM. The identification of ATP-citrate lyase as a protein kinase B (Akt) substrate in primary adipocytes. J Biol Chem. 2002;277:33895–33900. doi: 10.1074/jbc.M204681200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  48. Schwertfeger KL, McManaman JL, Palmer CA, Neville MC, Anderson SM. Expression of constitutively activated Akt in the mammary gland leads to excess lipid synthesis during pregnancy and lactation. J Lipid Res. 2003;44:1100–1112. doi: 10.1194/jlr.M300045-JLR200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  49. Laplante M, Sabatini DM. mTOR signaling at a glance. J Cell Sci. 2009;122:3589–3594. doi: 10.1242/jcs.051011. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  50. Mamane Y, Petroulakis E, LeBacquer O, Sonenberg N. mTOR, translation initiation and cancer. Oncogene. 2006;25:6416–6422. doi: 10.1038/sj.onc.1209888. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  51. Sun Q, Chen X, Ma J, Peng H, Wang F, Zha X, Wang Y, Jing Y, Yang H, Chen R. et al.Mammalian target of rapamycin up-regulation of pyruvate kinase isoenzyme type M2 is critical for aerobic glycolysis and tumor growth. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108:4129–4134. doi: 10.1073/pnas.1014769108. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  52. Zha X, Sun Q, Zhang H. mTOR upregulation of glycolytic enzymes promotes tumor development. Cell Cycle. 2011;10:1015–1016. doi: 10.4161/cc.10.7.15063. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  53. Koppenol WH, Bounds PL, Dang CV. Otto Warburg’s contributions to current concepts of cancer metabolism. Nat Rev Cancer. 2011;11:325–337. doi: 10.1038/nrc3038. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  54. Cully M, You H, Levine AJ, Mak TW. Beyond PTEN mutations: the PI3K pathway as an integrator of multiple inputs during tumorigenesis. Nat Rev Cancer. 2006;6:184–192. doi: 10.1038/nrc1819. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  55. Choi NC, Fischman AJ, Niemierko A, Ryu JS, Lynch T, Wain J, Wright C, Fidias P, Mathisen D. Dose-response relationship between probability of pathologic tumor control and glucose metabolic rate measured with FDG PET after preoperative chemoradiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;54:1024–1035. doi: 10.1016/S0360-3016(02)03038-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  56. Kunkel M, Reichert TE, Benz P, Lehr HA, Jeong JH, Wieand S, Bartenstein P, Wagner W, Whiteside TL. Overexpression of Glut-1 and increased glucose metabolism in tumors are associated with a poor prognosis in patients with oral squamous cell carcinoma. Cancer. 2003;97:1015–1024. doi: 10.1002/cncr.11159. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  57. Bentzen SM, Gregoire V. Molecular imaging-based dose painting: a novel paradigm for radiation therapy prescription. Semin Radiat Oncol. 2011;21:101–110. doi: 10.1016/j.semradonc.2010.10.001. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  58. LeRoith D. Can endogenous hyperinsulinaemia explain the increased risk of cancer development and mortality in type 2 diabetes: evidence from mouse models. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26:599–601. doi: 10.1002/dmrr.1139. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  59. Huang XF, Chen JZ. Obesity, the PI3K/Akt signal pathway and colon cancer. Obes Rev. 2009;10:610–616. doi: 10.1111/j.1467-789X.2009.00607.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  60. Pollak M. Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia. Nat Rev Cancer. 2008;8:915–928. doi: 10.1038/nrc2536. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  61. Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extending healthy life span—from yeast to humans. Science. 2010;328:321–326. doi: 10.1126/science.1172539. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  62. Lee C, Longo VD. Fasting vs dietary restriction in cellular protection and cancer treatment: from model organisms to patients. Oncogene. 2011;30:3305–3316. doi: 10.1038/onc.2011.91. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  63. Bloom WL, Azar GJ. Similarities Of Carbohydrate Deficiency And Fasting. I. Weight Loss, Electrolyte Excretion, And Fatigue. Arch Intern Med. 1963;112:333–337. doi: 10.1001/archinte.1963.03860030087006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  64. Fery F, Bourdoux P, Christophe J, Balasse EO. Hormonal and metabolic changes induced by an isocaloric isoproteinic ketogenic diet in healthy subjects. Diabete Metab. 1982;8:299–305. [PubMed] [Google Scholar]
  65. Klein S, Wolfe RR. Carbohydrate restriction regulates the adaptive response to fasting. Am J Physiol. 1992;262:E631–636. [PubMed] [Google Scholar]
  66. Azar GJ, Bloom WL. Similarities Of Carbohydrate Deficiency And Fasting. Ii. Ketones, Nonesterified Fatty Acids And Nitrogen Excretion. Arch Intern Med. 1963;112:338–343. doi: 10.1001/archinte.1963.03860030092007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  67. Jiang W, Zhu Z, Thompson HJ. Dietary energy restriction modulates the activity of AMP-activated protein kinase, Akt, and mammalian target of rapamycin in mammary carcinomas, mammary gland, and liver. Cancer Res. 2008;68:5492–5499. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6721. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  68. Walenta S, Wetterling M, Lehrke M, Schwickert G, Sundfor K, Rofstad EK, Mueller-Klieser W. High lactate levels predict likelihood of metastases, tumor recurrence, and restricted patient survival in human cervical cancers. Cancer Res. 2000;60:916–921. [PubMed] [Google Scholar]
  69. Gatenby RA, Smallbone K, Maini PK, Rose F, Averill J, Nagle RB, Worrall L, Gillies RJ. Cellular adaptations to hypoxia and acidosis during somatic evolution of breast cancer. Br J Cancer. 2007;97:646–653. doi: 10.1038/sj.bjc.6603922. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  70. Bonuccelli G, Tsirigos A, Whitaker-Menezes D, Pavlides S, Pestell RG, Chiavarina B, Frank PG, Flomenberg N, Howell A, Martinez-Outschoorn UE. et al.Ketones and lactate «fuel» tumor growth and metastasis: Evidence that epithelial cancer cells use oxidative mitochondrial metabolism. Cell Cycle. 2010;9:3506–3514. doi: 10.4161/cc.9.17.12731. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  71. Semenza GL. Tumor metabolism: cancer cells give and take lactate. J Clin Invest. 2008;118:3835–3837. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  72. Baumann F, Leukel P, Doerfelt A, Beier CP, Dettmer K, Oefner PJ, Kastenberger M, Kreutz M, Nickl-Jockschat T, Bogdahn U. et al.Lactate promotes glioma migration by TGF-beta2-dependent regulation of matrix metalloproteinase-2. Neuro Oncol. 2009;11:368–380. doi: 10.1215/15228517-2008-106. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  73. Chaussain-Miller C, Fioretti F, Goldberg M, Menashi S. The role of matrix metalloproteinases (MMPs) in human caries. J Dent Res. 2006;85:22–32. doi: 10.1177/154405910608500104. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  74. Williams AC, Collard TJ, Paraskeva C. An acidic environment leads to p53 dependent induction of apoptosis in human adenoma and carcinoma cell lines: implications for clonal selection during colorectal carcinogenesis. Oncogene. 1999;18:3199–3204. doi: 10.1038/sj.onc.1202660. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  75. Park HJ, Lyons JC, Ohtsubo T, Song CW. Acidic environment causes apoptosis by increasing caspase activity. Br J Cancer. 1999;80:1892–1897. doi: 10.1038/sj.bjc.6690617. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  76. Gatenby RA, Gawlinski ET, Gmitro AF, Kaylor B, Gillies RJ. Acid-mediated tumor invasion: a multidisciplinary study. Cancer Res. 2006;66:5216–5223. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-4193. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  77. Fang JS, Gillies RD, Gatenby RA. Adaptation to hypoxia and acidosis in carcinogenesis and tumor progression. Semin Cancer Biol. 2008;18:330–337. doi: 10.1016/j.semcancer.2008.03.011. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  78. Demetrakopoulos GE, Linn B, Amos H. Rapid loss of ATP by tumor cells deprived of glucose: contrast to normal cells. Biochem Biophys Res Commun. 1978;82:787–794. doi: 10.1016/0006-291X(78)90851-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  79. Priebe A, Tan L, Wahl H, Kueck A, He G, Kwok R, Opipari A, Liu JR. Glucose deprivation activates AMPK and induces cell death through modulation of Akt in ovarian cancer cells. Gynecol Oncol. 2011;122:389–95. doi: 10.1016/j.ygyno.2011.04.024. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  80. Shim H, Chun YS, Lewis BC, Dang CV. A unique glucose-dependent apoptotic pathway induced by c-Myc. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:1511–1516. doi: 10.1073/pnas.95.4.1511. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  81. Masur K, Vetter C, Hinz A, Tomas N, Henrich H, Niggemann B, Zanker KS. Diabetogenic glucose and insulin concentrations modulate transcriptome and protein levels involved in tumour cell migration, adhesion and proliferation. Br J Cancer. 2011;104:345–352. doi: 10.1038/sj.bjc.6606050. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  82. Gatenby RA, Gillies RJ. Why do cancers have high aerobic glycolysis? Nat Rev Cancer. 2004;4:891–899. doi: 10.1038/nrc1478. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  83. Santisteban GA, Ely JT, Hamel EE, Read DH, Kozawa SM. Glycemic modulation of tumor tolerance in a mouse model of breast cancer. Biochem Biophys Res Commun. 1985;132:1174–1179. doi: 10.1016/0006-291X(85)91930-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  84. Seyfried TN, Sanderson TM, El-Abbadi MM, McGowan R, Mukherjee P. Role of glucose and ketone bodies in the metabolic control of experimental brain cancer. Br J Cancer. 2003;89:1375–1382. doi: 10.1038/sj.bjc.6601269. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  85. Koroljow S. Two cases of malignant tumors with metastases apparently treated successfully with hypoglycemic coma. Psychiatr Q. 1962;36:261–270. doi: 10.1007/BF01586115. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  86. McGirt MJ, Chaichana KL, Gathinji M, Attenello F, Than K, Ruiz AJ, Olivi A, Quinones-Hinojosa A. Persistent outpatient hyperglycemia is independently associated with decreased survival after primary resection of malignant brain astrocytomas. Neurosurgery. 2008;63:286–291. doi: 10.1227/01.NEU.0000315282.61035.48. discussion 291. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  87. Maestu I, Pastor M, Gomez-Codina J, Aparicio J, Oltra A, Herranz C, Montalar J, Munarriz B, Reynes G. Pretreatment prognostic factors for survival in small-cell lung cancer: a new prognostic index and validation of three known prognostic indices on 341 patients. Ann Oncol. 1997;8:547–553. doi: 10.1023/A:1008212826956. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  88. Krone CA, Ely JT. Controlling hyperglycemia as an adjunct to cancer therapy. Integr Cancer Ther. 2005;4:25–31. doi: 10.1177/1534735404274167. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  89. Jee SH, Ohrr H, Sull JW, Yun JE, Ji M, Samet JM. Fasting serum glucose level and cancer risk in Korean men and women. Jama. 2005;293:194–202. doi: 10.1001/jama.293.2.194. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  90. Ikeda F, Doi Y, Yonemoto K, Ninomiya T, Kubo M, Shikata K, Hata J, Tanizaki Y, Matsumoto T, Iida M, Kiyohara Y. Hyperglycemia increases risk of gastric cancer posed by Helicobacter pylori infection: a population-based cohort study. Gastroenterology. 2009;136:1234–1241. doi: 10.1053/j.gastro.2008.12.045. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  91. Ely JT, Krone CA. Glucose and cancer. N Z Med J. 2002;115:U123. [PubMed] [Google Scholar]
  92. Shanmugam N, Reddy MA, Guha M, Natarajan R. High glucose-induced expression of proinflammatory cytokine and chemokine genes in monocytic cells. Diabetes. 2003;52:1256–1264. doi: 10.2337/diabetes.52.5.1256. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  93. Wen Y, Gu J, Li SL, Reddy MA, Natarajan R, Nadler JL. Elevated glucose and diabetes promote interleukin-12 cytokine gene expression in mouse macrophages. Endocrinology. 2006;147:2518–2525. doi: 10.1210/en.2005-0519. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  94. Dandona P, Chaudhuri A, Ghanim H, Mohanty P. Proinflammatory effects of glucose and anti-inflammatory effect of insulin: relevance to cardiovascular disease. Am J Cardiol. 2007;99:15B–26B. [PubMed] [Google Scholar]
  95. Rajaram S, Baylink DJ, Mohan S. Insulin-like growth factor-binding proteins in serum and other biological fluids: regulation and functions. Endocr Rev. 1997;18:801–831. doi: 10.1210/er.18.6.801. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  96. LaPensee CR, Hugo ER, Ben-Jonathan N. Insulin stimulates interleukin-6 expression and release in LS14 human adipocytes through multiple signaling pathways. Endocrinology. 2008;149:5415–5422. doi: 10.1210/en.2008-0549. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  97. Venkateswaran V, Haddad AQ, Fleshner NE, Fan R, Sugar LM, Nam R, Klotz LH, Pollak M. Association of diet-induced hyperinsulinemia with accelerated growth of prostate cancer (LNCaP) xenografts. J Natl Cancer Inst. 2007;99:1793–1800. doi: 10.1093/jnci/djm231. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  98. Goodwin PJ, Ennis M, Pritchard KI, Trudeau ME, Koo J, Hartwick W, Hoffma B, Hood N. Insulin-like growth factor binding proteins 1 and 3 and breast cancer outcomes. Breast Cancer Res Treat. 2002;74:65–76. doi: 10.1023/A:1016075709022. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  99. Freund E. Zur Diagnose des Carcinoms. Wien med Bl. 1885;1:268–269. [Google Scholar]
  100. Lundholm K, Holm G, Schersten T. Insulin resistance in patients with cancer. Cancer Res. 1978;38:4665–4670. [PubMed] [Google Scholar]
  101. McCall JL, Tuckey JA, Parry BR. Serum tumour necrosis factor alpha and insulin resistance in gastrointestinal cancer. Br J Surg. 1992;79:1361–1363. doi: 10.1002/bjs.1800791240. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  102. Marat D, Noguchi Y, Yoshikawa T, Tsuburaya A, Ito T, Kondo J. Insulin resistance and tissue glycogen content in the tumor-bearing state. Hepatogastroenterology. 1999;46:3159–3165. [PubMed] [Google Scholar]
  103. Makino T, Noguchi Y, Yoshikawa T, Doi C, Nomura K. Circulating interleukin 6 concentrations and insulin resistance in patients with cancer. Br J Surg. 1998;85:1658–1662. doi: 10.1046/j.1365-2168.1998.00938.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  104. Yoshikawa T, Noguchi Y, Matsumoto A. Effects of tumor removal and body weight loss on insulin resistance in patients with cancer. Surgery. 1994;116:62–66. [PubMed] [Google Scholar]
  105. Permert J, Ihse I, Jorfeldt L, von Schenck H, Arnquist HJ, Larsson J. Improved glucose metabolism after subtotal pancreatectomy for pancreatic cancer. Br J Surg. 1993;80:1047–1050. doi: 10.1002/bjs.1800800841. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  106. Waterhouse C, Jeanpretre N, Keilson J. Gluconeogenesis from alanine in patients with progressive malignant disease. Cancer Res. 1979;39:1968–1972. [PubMed] [Google Scholar]
  107. Rich AJ, Wright PD. Ketosis and nitrogen excretion in undernourished surgical patients. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1979;3:350–354. doi: 10.1177/0148607179003005350. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  108. Conyers RA, Need AG, Rofe AM, Potezny N, Kimber RJ. Nutrition and cancer. Br Med J. 1979;1:1146. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  109. Owen OE, Morgan AP, Kemp HG, Sullivan JM, Herrera MG, Cahill GF Jr. Brain metabolism during fasting. J Clin Invest. 1967;46:1589–1595. doi: 10.1172/JCI105650. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  110. Gambardella A, Paolisso G, D’Amore A, Granato M, Verza M, Varricchio M. Different contribution of substrates oxidation to insulin resistance in malnourished elderly patients with cancer. Cancer. 1993;72:3106–3113. doi: 10.1002/1097-0142(19931115)72:10<3106::AID-CNCR2820721036>3.0.CO;2-G. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  111. Korber J, Pricelius S, Heidrich M, Muller MJ. Increased lipid utilization in weight losing and weight stable cancer patients with normal body weight. Eur J Clin Nutr. 1999;53:740–745. doi: 10.1038/sj.ejcn.1600843. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  112. Young VR. Energy metabolism and requirements in the cancer patient. Cancer Res. 1977;37:2336–2347. [PubMed] [Google Scholar]
  113. Tisdale MJ, Brennan RA. Loss of acetoacetate coenzyme A transferase activity in tumours of peripheral tissues. Br J Cancer. 1983;47:293–297. doi: 10.1038/bjc.1983.38. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  114. Zhou W, Mukherjee P, Kiebish MA, Markis WT, Mantis JG, Seyfried TN. The calorically restricted ketogenic diet, an effective alternative therapy for malignant brain cancer. Nutr Metab (Lond) 2007;4:5. doi: 10.1186/1743-7075-4-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  115. Conyers RA, Need AG, Durbridge T, Harvey ND, Potezny N, Rofe AM. Cancer, ketosis and parenteral nutrition. Med J Aust. 1979;1:398–399. [PubMed] [Google Scholar]
  116. Magee BA, Potezny N, Rofe AM, Conyers RA. The inhibition of malignant cell growth by ketone bodies. Aust J Exp Biol Med Sci. 1979;57:529–539. doi: 10.1038/icb.1979.54. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  117. Freeman JM, Kossoff EH. Ketosis and the ketogenic diet, 2010: advances in treating epilepsy and other disorders. Adv Pediatr. 2010;57:315–329. doi: 10.1016/j.yapd.2010.08.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  118. Westman EC, Feinman RD, Mavropoulos JC, Vernon MC, Volek JS, Wortman JA, Yancy WS, Phinney SD. Low-carbohydrate nutrition and metabolism. Am J Clin Nutr. 2007;86:276–284. [PubMed] [Google Scholar]
  119. Kossoff EH, Dorward JL. The modified Atkins diet. Epilepsia. 2008;49(Suppl 8):37–41. [PubMed] [Google Scholar]
  120. Fearon KC, Tisdale MJ, Preston T, Plumb JA, Calman KC. Failure of systemic ketosis to control cachexia and the growth rate of the Walker 256 carcinosarcoma in rats. Br J Cancer. 1985;52:87–92. doi: 10.1038/bjc.1985.153. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  121. Tisdale MJ, Brennan RA, Fearon KC. Reduction of weight loss and tumour size in a cachexia model by a high fat diet. Br J Cancer. 1987;56:39–43. doi: 10.1038/bjc.1987.149. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  122. Tisdale MJ, Brennan RA. A comparison of long-chain triglycerides and medium-chain triglycerides on weight loss and tumour size in a cachexia model. Br J Cancer. 1988;58:580–583. doi: 10.1038/bjc.1988.263. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  123. Beck SA, Tisdale MJ. Effect of insulin on weight loss and tumour growth in a cachexia model. Br J Cancer. 1989;59:677–681. doi: 10.1038/bjc.1989.140. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  124. Händel M, Tadeuma K. Über die Beziehung des Geschwulstwachstums zur Ernährung und zum Stoffwechsel. II. Mitteilung. Versuche zur Frage der Bedeutung der Kohlenhydrate für das Wachstum des Rattencarcinoms. Klin Wochenschr. 1924. pp. 288–293.
  125. Fearon KC, Borland W, Preston T, Tisdale MJ, Shenkin A, Calman KC. Cancer cachexia: influence of systemic ketosis on substrate levels and nitrogen metabolism. Am J Clin Nutr. 1988;47:42–48. [PubMed] [Google Scholar]
  126. Breitkreutz R, Tesdal K, Jentschura D, Haas O, Leweling H, Holm E. Effects of a high-fat diet on body composition in cancer patients receiving chemotherapy: a randomized controlled study. Wien Klin Wochenschr. 2005;117:685–692. doi: 10.1007/s00508-005-0455-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  127. Fine EJ MA, Quadros EV, Sequeira JM, Feinman RD. Acetoacetate reduces growth and ATP concentration in cancer cell lines which over-express uncoupling protein 2. Cancer Cell international. 2009;9:14:11. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  128. Maurer GD, Brucker DP, Baehr O, Harter PN, Hattingen E, Walenta S, Mueller-Klieser W, Steinbach JP, Rieger J. Differential utilization of ketone bodies by neurons and glioma cell lines: a rationale for ketogenic diet as experimental glioma therapy. BMC Cancer. 2011;11:315. doi: 10.1186/1471-2407-11-315. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  129. van Ness van Alstyne E, Beebe SP. Diet studies in transplantable tumors. I. The effect of non-carbohydrate diet upon the growth of transplantable sarcoma in rats. J Med Res. 1913. pp. 217–232. [PMC free article] [PubMed]
  130. Otto C, Kaemmerer U, Illert B, Muehling B, Pfetzer N, Wittig R, Voelker HU, Thiede A, Coy JF. Growth of human gastric cancer cells in nude mice is delayed by a ketogenic diet supplemented with omega-3 fatty acids and medium-chain triglycerides. BMC Cancer. 2008;8:122. doi: 10.1186/1471-2407-8-122. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  131. Ho VW, Leung K, Hsu A, Luk B, Lai J, Shen SY, Minchinton AI, Waterhouse D, Bally MB, Lin W, A Low Carbohydrate, High Protein Diet Slows Tumor Growth and Prevents Cancer Initiation. Cancer Res. 2011. [PubMed]
  132. Zuccoli G, Marcello N, Pisanello A, Servadei F, Vaccaro S, Mukherjee P, Seyfried TN. Metabolic management of glioblastoma multiforme using standard therapy together with a restricted ketogenic diet: Case Report. Nutr Metab (Lond) 2010;7:33. doi: 10.1186/1743-7075-7-33. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  133. Tannenbaum A. The Genesis and Growth of Tumors. II. Effects of Caloric Restriction per se. Cancer Res. 1942;2:460–467. [Google Scholar]
  134. Freedland SJ, Mavropoulos J, Wang A, Darshan M, Demark-Wahnefried W, Aronson WJ, Cohen P, Hwang D, Peterson B, Fields T. et al.Carbohydrate restriction, prostate cancer growth, and the insulin-like growth factor axis. Prostate. 2008;68:11–19. doi: 10.1002/pros.20683. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  135. Masko EM, Thomas JA, Antonelli JA, Lloyd JC, Phillips TE, Poulton SH, Dewhirst MW, Pizzo SV, Freedland SJ. Low-carbohydrate diets and prostate cancer: how low is «low enough»? Cancer Prev Res (Phila) 2010;3:1124–1131. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-10-0071. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  136. Fine EJ, Segal-Isaacson CJ, Feinman RD, Herszkopf S, Romano M, Tomuta N, Bontempo A, Sparano JA. A pilot safety and feasibility trial of a reduced carbohydrate diet in patients with advanced cancer. J Clin Oncol. 2011;29(suppl; abstr e13573) [Google Scholar]
  137. Rossi-Fanelli F, Franchi F, Mulieri M, Cangiano C, Cascino A, Ceci F, Muscaritoli M, Seminara P, Bonomo L. Effect of energy substrate manipulation on tumour cell proliferation in parenterally fed cancer patients. Clin Nutr. 1991;10:228–232. doi: 10.1016/0261-5614(91)90043-C. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  138. Schmidt M, Pfetzer N, Schwab M, Strauss I, Kammerer U. Effects of a ketogenic diet on the quality of life in 16 patients with advanced cancer: A pilot trial. Nutr Metab (Lond) 2011;8:54. doi: 10.1186/1743-7075-8-54. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  139. Nebeling LC, Miraldi F, Shurin SB, Lerner E. Effects of a ketogenic diet on tumor metabolism and nutritional status in pediatric oncology patients: two case reports. J Am Coll Nutr. 1995;14:202–208. [PubMed] [Google Scholar]
  140. Nebeling LC, Lerner E. Implementing a ketogenic diet based on medium-chain triglyceride oil in pediatric patients with cancer. J Am Diet Assoc. 1995;95:693–697. doi: 10.1016/S0002-8223(95)00189-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  141. Rieger J, Baehr O, Hattingen E, Maurer G, Coy J, Weller M, Steinbach J. The ERGO trial: A pilot study of a ketogenic diet in patients with recurrent glioblastoma. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2010;28:e12532. [Google Scholar]
  142. Fine EJ, Segal-Isaacson CJ, Feinman R, Sparano J. Carbohydrate restriction in patients with advanced cancer: a protocol to assess safety and feasibility with an accompanying hypothesis. Commun Oncol. 2008;5:22–26. [Google Scholar]
  143. Moulton CJ, Valentine RJ, Layman DK, Devkota S, Singletary KW, Wallig MA, Donovan SM. A high protein moderate carbohydrate diet fed at discrete meals reduces early progression of N-methyl-N-nitrosourea-induced breast tumorigenesis in rats. Nutr Metab (Lond) 2010;7:1. doi: 10.1186/1743-7075-7-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  144. Osborne CK, Bolan G, Monaco ME, Lippman ME. Hormone responsive human breast cancer in long-term tissue culture: effect of insulin. Proc Natl Acad Sci USA. 1976;73:4536–4540. doi: 10.1073/pnas.73.12.4536. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  145. Jonsson T, Granfeldt Y, Erlanson-Albertsson C, Ahren B, Lindeberg S. A paleolithic diet is more satiating per calorie than a mediterranean-like diet in individuals with ischemic heart disease. Nutr Metab (Lond) 2010;7:85. doi: 10.1186/1743-7075-7-85. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  146. Nickols-Richardson SM, Coleman MD, Volpe JJ, Hosig KW. Perceived hunger is lower and weight loss is greater in overweight premenopausal women consuming a low-carbohydrate/high-protein vs high-carbohydrate/low-fat diet. J Am Diet Assoc. 2005;105:1433–1437. doi: 10.1016/j.jada.2005.06.025. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  147. Mavropoulos JC, Isaacs WB, Pizzo SV, Freedland SJ. Is there a role for a low-carbohydrate ketogenic diet in the management of prostate cancer? Urology. 2006;68:15–18. [PubMed] [Google Scholar]
  148. Mantovani A, Allavena P, Sica A, Balkwill F. Cancer-related inflammation. Nature. 2008;454:436–444. doi: 10.1038/nature07205. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  149. Gonzalez F, Minium J, Rote NS, Kirwan JP. Altered tumor necrosis factor alpha release from mononuclear cells of obese reproductive-age women during hyperglycemia. Metabolism. 2006;55:271–276. doi: 10.1016/j.metabol.2005.08.022. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  150. Depner CM, Kirwan RD, Frederickson SJ, Miles MP. Enhanced inflammation with high carbohydrate intake during recovery from eccentric exercise. Eur J Appl Physiol. 2010;109:1067–1076. doi: 10.1007/s00421-010-1448-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  151. Rudnick PA, Taylor KW. Effect Of Prolonged Carbohydrate Restriction On Serum-Insulin Levels In Mild Diabetes. Br Med J. 1965;1:1225–1228. doi: 10.1136/bmj.1.5444.1225. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  152. Garg A, Bantle JP, Henry RR, Coulston AM, Griver KA, Raatz SK, Brinkley L, Chen YD, Grundy SM, Huet BA. et al.Effects of varying carbohydrate content of diet in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Jama. 1994;271:1421–1428. doi: 10.1001/jama.271.18.1421. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  153. Accurso A, Bernstein RK, Dahlqvist A, Draznin B, Feinman RD, Fine EJ, Gleed A, Jacobs DB, Larson G, Lustig RH. et al.Dietary carbohydrate restriction in type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome: time for a critical appraisal. Nutr Metab (Lond) 2008;5:9. doi: 10.1186/1743-7075-5-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  154. Perez-Guisado J, Munoz-Serrano A, Alonso-Moraga A. Spanish Ketogenic Mediterranean Diet: a healthy cardiovascular diet for weight loss. Nutr J. 2008;7:30. doi: 10.1186/1475-2891-7-30. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  155. Volek JS, Phinney SD, Forsythe CE, Quann EE, Wood RJ, Puglisi MJ, Kraemer WJ, Bibus DM, Fernandez ML, Feinman RD. Carbohydrate restriction has a more favorable impact on the metabolic syndrome than a low fat diet. Lipids. 2009;44:297–309. doi: 10.1007/s11745-008-3274-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  156. Jonsson T, Granfeldt Y, Ahren B, Branell UC, Palsson G, Hansson A, Soderstrom M, Lindeberg S. Beneficial effects of a Paleolithic diet on cardiovascular risk factors in type 2 diabetes: a randomized cross-over pilot study. Cardiovasc Diabetol. 2009;8:35. doi: 10.1186/1475-2840-8-35. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  157. Elhayany A, Lustman A, Abel R, Attal-Singer J, Vinker S. A low carbohydrate Mediterranean diet improves cardiovascular risk factors and diabetes control among overweight patients with type 2 diabetes mellitus: a 1-year prospective randomized intervention study. Diabetes Obes Metab. 2010;12:204–209. doi: 10.1111/j.1463-1326.2009.01151.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  158. Forsythe CE, Phinney SD, Fernandez ML, Quann EE, Wood RJ, Bibus DM, Kraemer WJ, Feinman RD, Volek JS. Comparison of low fat and low carbohydrate diets on circulating fatty acid composition and markers of inflammation. Lipids. 2008;43:65–77. doi: 10.1007/s11745-007-3132-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  159. Cordain L. Cereal grains: humanity’s double-edged sword. World Rev Nutr Diet. 1999;84:19–73. [PubMed] [Google Scholar]
  160. Cordain L, Toohey L, Smith MJ, Hickey MS. Modulation of immune function by dietary lectins in rheumatoid arthritis. Br J Nutr. 2000;83:207–217. [PubMed] [Google Scholar]
  161. Fasano A. Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, autoimmunity, and cancer. Physiol Rev. 2011;91:151–175. doi: 10.1152/physrev.00003.2008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  162. Klonoff DC. The beneficial effects of a Paleolithic diet on type 2 diabetes and other risk factors for cardiovascular disease. J Diabetes Sci Technol. 2009;3:1229–1232. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

1,698 просмотров всего, 1 просмотров сегодня

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *