Ранний или пропущенный ужин улучшает уровни глюкозы

Раннее ограниченное по времени питание улучшает 24-часовой уровень глюкозы и влияет на маркеры циркадных часов, старения и аутофагии у людей

Early Time-Restricted Feeding Improves 24-Hour Glucose Levels and Affects Markers of the Circadian Clock, Aging, and Autophagy in Humans

https://www.mdpi.com/2072-6643/11/6/1234/htm?fbclid=IwAR2CJ50NChWaDzqjnBhQVc4Oo5rbO4L9-y1sq-T7-8Vh7X9ywWutRLNRUi4

Резюме: Ограниченное по времени кормление (TRF) — это форма прерывистого голодания, которая предполагает более продолжительный ежедневный период голодания. Предварительные исследования показывают, что TRF улучшает кардиометаболическое здоровье у грызунов и людей. Здесь мы провели первое исследование, чтобы определить, как TRF влияет на экспрессию генов, циркулирующие гормоны и суточные паттерны в кардиометаболических факторах риска у людей. Одиннадцать взрослых с избыточной массой тела участвовали в 4-дневном рандомизированном перекрестном исследовании, в котором они ели между 8 и 2 часами дня (ранний TRF (eTRF)) и с 8 утра до 8 вечера (контрольный график). Участники проходили постоянный мониторинг уровня глюкозы и брали кровь для оценки кардиометаболических факторов риска, гормонов и экспрессии генов в клетках цельной крови. По сравнению с контрольной схемой eTRF снизил средние суточные уровни глюкозы на 4 ± 1 мг / дл (р = 0,0003) и гликемические отклонения на 12 ± 3 мг / дл (р = 0,001). Утром перед завтраком eTRF увеличивал кетоны, холестерин и экспрессию гена SIRT1 в ответ на стресс и старение и ген аутофагии LC3A (все p <0,04), тогда как вечером он имел тенденцию к увеличению нейротропного фактора мозга ( BNDF; p = 0,10), а также увеличивает экспрессию MTOR (p = 0,007), основного белка, чувствительного к питательным веществам, который регулирует рост клеток. eTRF также изменил суточные характеристики кортизола и экспрессию нескольких циркадных часовых генов (р <0,05). eTRF улучшает уровень глюкозы в течение 24 часов, изменяет липидный обмен и экспрессию циркадных часов, а также может усиливать аутофагию и оказывать антивозрастное действие на человека.

Ключевые слова: прерывистое голодание; ограниченное по времени кормление; время приема пищи; циркадные ритмы; циркадная система.

Вступление

Прерывистое голодание (IF) охватывает широкий класс вмешательств, которые чередуют периоды приема пищи и продолжительное голодание. Меры вмешательства включают периодические 24-часовые голодания, периодическое ограничение энергии (например, диета 5: 2) и ограниченное по времени кормление. В моделях на животных было обнаружено, что IF улучшает кардиометаболическое здоровье, снижает частоту возникновения рака, замедляет рост опухоли, восстанавливает органы за счет увеличения производства стволовых клеток и увеличения продолжительности жизни [1,2]. У людей данные об ИФ ограничены, но позволяют предположить, что он снижает массу тела, уровни инсулина, кровяное давление, воспаление и аппетит, а также улучшает чувствительность к инсулину и липидный профиль [1,3,4,5]. Эти клинические преимущества обусловлены снижением уровня инсулина; улучшенная передача сигналов инсулина; снижение окислительного стресса; увеличение антиоксидантной защиты и аутофагии; перепрограммирование путей и гормонов, связанных со старением, таких как сиртуин 1 (SIRT1), нейротрофический фактор мозга (BDNF), механистическая мишень рапамицина (mTOR) и инсулиноподобный фактор роста (IGF-1); и другие механизмы [6,7].

В то время как преимущества некоторых типов ПФ могут быть в основном или полностью связаны с ограничением энергии [8,9], одна из форм ПФ, называемая ограниченным по времени кормлением (TRF), продемонстрировала преимущества, не зависящие от ограничения энергии у обоих животных [10,11. , 12,13,14,15,16,17] и людей [18,19]. Поскольку средний американец ест в течение 12-часового периода [20], мы определяем TRF как потребление пищи в течение ≤10-часового периода и голодание в течение не менее 14 часов в день. (Хотя TRF может включать пост в Рамадан, мы рассматриваем пост в Рамадан как отдельный тип IF.) Исследования на грызунах показывают, что TRF снижает массу тела, улучшает гликемический контроль, снижает уровень инсулина, снижает кровяное давление, предотвращает гиперлипидемию, уменьшает жировые отложения в печени, улучшает маркеры воспаления, замедляет рост опухоли и увеличивает продолжительность жизни, даже когда потребление пищи соответствует контрольной группе [10,11,12,13,14,15,16,17,21,22,23,24,25,26 , 27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40]. На сегодняшний день было проведено девять экспериментальных испытаний TRF на людях [18,19,41,42,43,44,45,46,47]. Интересно, что TRF улучшал потерю веса и кардиометаболические конечные точки — такие как уровни инсулина, чувствительность к инсулину и кровяное давление — когда участники ели рано или в середине дня [18,19,41,42,43,44,45], но ухудшение кардиометаболического здоровья или нулевые эффекты, когда участники ели в конце дня [46, 47, 48].

Циркадная система может объяснить эти дихотомические эффекты времени суток. Циркадная система управляет примерно 24-часовыми ритмами обмена веществ, физиологии и поведения. Он генерирует эти ритмы с помощью скоординированных транскрипционно-трансляционных петель обратной связи с участием тактовых генов, таких как BMAL1, CLOCK, PER1 / 2 и CRY1 / 2, которые, в свою очередь, вызывают колебания в множестве нижестоящих целей. Например, чувствительность к инсулину и термический эффект пищи проявляют 24-часовой ритм, достигающий пика утром [49]. Большое количество липидов в плазме [50] и возрастных гормонов, таких как кортизол, инсулин и гормон роста [51,52], также варьируются в течение 24-часового дня. Многие из этих метаболических и гормональных ритмов достигают максимума утром и подавляются вечером, что делает утро оптимальным для приема пищи [49]. Следовательно, синхронное питание с этими ритмами может улучшить здоровье сердца, как это подтверждается растущим числом исследований на людях [53,54,55,56,57,58]. Напротив, употребление пищи в циркадном смещении с этими ритмами при приеме пищи в конце дня ухудшает некоторые кардиометаболические конечные точки, особенно толерантность к глюкозе [59, 60, 61, 62]. Поэтому вмешательства TRF, когда потребление пищи ограничено ранним днем, могут быть особенно эффективными для улучшения кардиометаболического здоровья.

Недавно мы провели первые клинические испытания раннего ограниченного по времени питания (eTRF), которое сочетает в себе преимущества прерывистого поста с приемом пищи в начале дня, чтобы быть синхронизированным с циркадными ритмами метаболизма [18,19]. eTRF равносильно обеду в середине дня и посту в течение остальной части дня. В нашем первом 5-недельном перекрестном исследовании мы обнаружили, что eTRF снижает уровень инсулина, улучшает чувствительность к инсулину, снижает артериальное давление и снижает перекисное окисление липидов у мужчин с преддиабетом [18]. Во втором нашем 4-дневном перекрестном исследовании мы исследовали влияние eTRF на энергетический обмен у взрослых с избыточной массой тела и обнаружили, что eTRF не влияет на расход энергии, но увеличивает окисление жиров, снижает уровень гормона голода грелина и улучшает субъективный аппетит [18, 19]. Здесь мы расширяем наш анализ 4-дневного испытания, чтобы выполнить первое исследование того, как TRF влияет на суточные паттерны в кардиометаболических факторах риска, выбранных гормонах и экспрессии гликемических и циркадных часовых генов у людей. В качестве исследовательской цели мы также исследовали влияние на экспрессию генов, связанных со старением, аутофагией и окислительным стрессом. Мы предположили, что eTRF снизит средние уровни глюкозы в течение 24 часов, положительно повлияет на гормоны, такие как IGF-1 и BDNF, и изменит экспрессию циркадных часовых генов.

  1. Материалы и методы

2.1. участники

Это рандомизированное контролируемое перекрестное исследование было одобрено Институциональными наблюдательными советами в Центре биомедицинских исследований Пеннингтона (PBRC; Батон-Руж, Лос-Анджелес; номер протокола: 2014-038) и Алабамском университете в Бирмингеме (Бирмингем, AL; номер протокола: 300001013). Исследование было предварительно зарегистрировано на ClinicalTrials.gov (NCT02247076) и проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией.

Критерии включения предназначались для в целом здоровых взрослых в возрасте 20–45 лет с индексом массы тела (ИМТ) от 25,0 до 35,0 кг / м2, массой тела от 68,0 до 100,0 кг, регулярным сном с 21:30 до 24:00. и регулярный менструальный цикл (если женщина). Люди были исключены из исследования, если: у них был диабет или другие хронические заболевания; регулярно используемые противодиабетические препараты, стероиды, бета-адреноблокаторы, стимуляторы адренергии, слабительные или любые лекарства или добавки, которые, как известно, влияют на сон, циркадные ритмы или обмен веществ (за исключением кофеина, который был разрешен, за исключением дня и ранее до 24-часового тестирования); были беременны или кормили грудью; использовал Depo Provera, ВМС или гормональный пластырь для контроля рождаемости; или изменили свою гормональную противозачаточную дозу в течение последних 3 месяцев. Их также исключали, если они выполняли работу в ночную смену, имели нерегулярный режим сна и / или приема пищи, регулярно голодали более 15 часов в день, курили или употребляли никотиновые / табачные изделия в течение последних 3 месяцев, потребляли в среднем более 3 порций алкоголя в день или регулярно занимающихся соревновательными спортивными тренировками. Все участники дали письменное информированное согласие и получили стипендию за участие.

2.2. Дизайн исследования

Это исследование было ранее описано в [19], и все детали Консолидированных стандартов отчетности испытаний (CONSORT) можно найти в основной рукописи. Вкратце, участники были рандомизированы в соответствии с контрольным графиком (прием пищи с 8:00 до 20:00, 12-часовой период приема пищи) или расписанием eTRF (прием пищи с 08:00 до 14:00, 6-часовой прием пищи). период) в течение 4 дней, а затем перейти к другой руке после 3,5–5-недельного периода вымывания. Рандомизация была разделена по полу в блоках 4. В дни 1–2 участники следовали своему назначенному графику приема пищи самостоятельно и получали инструкции для поддержания привычного сна и физических упражнений. В дни 3-4, участники продолжали следовать назначенному графику, но ели только пищу, предоставленную персоналом исследования, находясь под наблюдением. Они также воздерживались от кофеина и физических упражнений на 3-4 дня, чтобы избежать влияния на результаты исследования. Завтрак, обед и ужин подавались в 08:00, 14:00 и 20:00 для контрольного расписания и в 08:00, 11:00 и 14:00 для расписания eTRF (рисунок 1). Три ежедневных приема пищи (50% углеводов, 35% жиров, 15% протеинов) были подобраны для разных рук и были разработаны для удовлетворения потребностей в энергии для поддержания веса в сидячих условиях, как описано в [19]. Никакие другие продукты питания или напитки, содержащие калории, не допускались, и все потребление пищи было согласовано между руками, без возможности взвешивания. На 4-й день участники ели три одинаковых приема пищи, одновременно заканчивая 24-часовое пребывание в респираторной камере с непрерывным монитором глюкозы. Средний уровень физической активности во время 24-часового тестирования поддерживался на низком уровне 1,16 ± 0,10. Образцы крови были собраны в состоянии натощак в 20:00 на 3-й день (вечером, после полудня) и сразу после выхода из камеры в ~ 07:30 на 5-й день (утром, после полудня). Вечерние взятия крови были взяты непосредственно перед ужином в контрольной руке. Поэтому обе руки постятся за 6 часов до вечерней жеребьевки.

Питательные вещества 11 01234 g001 550 Рис. 1. Протокол исследования. Одиннадцать участников были рандомизированы для приема пищи между 08:00 и 20:00 (контрольная группа) или между 08:00 и 14:00 (группа с ранним ограниченным питанием (eTRF)) в течение 4 дней, а затем перешли на другую группу после 3,5–5-недельный период вымывания. На четвертый день они потребляли 3 идентичных приема пищи, которые составляли треть их суточной потребности в энергии, и в то же время проходили 24-часовой непрерывный мониторинг уровня глюкозы. Кроме того, кровь брали вечером (PM) в день 3 и утром (AM) в день 5 для измерения сывороточных аналитов и экспрессии генов.

2,3. Непрерывный мониторинг глюкозы

Участники носили непрерывный монитор глюкозы (CGM; Dexcom G4, Platinum CGM System, Сан-Диего, Калифорния, США), начиная примерно с 08:30 в день 3 до 07:00 в день 5. Датчик был вставлен под кожу в подкожный жир живота, согласно инструкциям производителя, утром после завтрака в день 3. Участники возвращались для последующих калибровок в 11:00 и 20:00 в день 3, а затем примерно каждые 12 часов после этого. Данные с 07:00 в день 4 до 07:00 в день 5 использовались для оценки суточных уровней глюкозы. Из-за плохой калибровки или ошибки медсестры некоторые данные были явно неверны. Данные считались достоверными и включались в анализ, если разница между измерениями CGM и капилляров была менее 25 мг / дл для всех калибровок в 24-часовой период измерения. Всего шесть наборов данных соответствовали этому критерию. Случайные пропущенные значения (<0,06% всех данных) были рассчитаны путем усреднения соседних значений. Средние значения рассчитывались для каждого 3-часового периода после приема пищи, в то время как участники бодрствовали (06: 30–20: 30) и спали (20: 30–06: 30), а также для всего 24-часового периода. Каждое среднее значение глюкозы рассчитывали, используя площадь глюкозы под кривой (AUC), деленную на длину соответствующего периода. В случае среднего значения за 24 часа мы разделили значение AUC за 24 часа на 24 часа, что эквивалентно расчетному среднему уровню глюкозы (eAG). Гликемические экскурсии были рассчитаны с использованием средней амплитуды гликемических экскурсий (MAGE), которая была сведена в таблицу с использованием книги с поддержкой Excel под названием EasyGV [63].

2,4. Сыворотка Химия

Кардиометаболические аналиты и гормоны оценивались в состоянии натощак утром и вечером. Глюкозу, общий холестерин и триглицериды измеряли на приборе DXC600 (Beckman Coulter, Inc .; Brea, CA, USA) с использованием стандартных реагентов. Холестерин ЛПВП измеряли с использованием иммуноингибирующего анализа (Trinity Biotech USA, Inc .; Джеймстаун, Нью-Йорк, США или FUJIFILM Wako Chemicals USA Corporation; Ричмонд, Калифорния, США) на том же приборе. ЛПНП холестерина рассчитывали с использованием уравнения Фридевальда. Инсулин и кортизол измеряли с использованием хемилюминесцентных иммуноанализов на приборе Immulite 2000 (Siemens Corporation; Вашингтон, округ Колумбия, США). Оценка гомеостатической модели инсулинорезистентности (HOMA-IR), которая является оценкой инсулинорезистентности, рассчитывалась как натощак инсулина (мЕд / л) × глюкоза натощак (мг / дл) / 405. Свободные жирные кислоты (FFA) и β-гидроксибутират анализировали на клиническом химическом анализаторе Sirrus (лаборатория Stanbio; Boerne, Техас, США), причем первый измеряли с использованием реагентов Wako (FUJIFILM Wako Chemicals USA Corporation; Ричмонд, VA, США). Гормон роста человека (HGH) анализировали на автоматическом иммуноанализаторе-990 (Tosoh Bioscience, Inc .; Южный Сан-Франциско, Калифорния, США) с использованием иммунофлюоресценции. BDNF запускали с использованием энзим-связанного иммуноферментного анализа R & D Systems (Миннеаполис, Миннесота, США) (ELISA). IGF-1 и IGF-связывающие белки 1 и 3 (IGFBP-1 и IGFBP-3) запускали с использованием ELISA от American Laboratory Products Company (ALPCO; Салем, NH, США). Инструкции производителя были соблюдены для всех анализов.

2.5. Экспрессия генов

Экспрессия нескольких генов, связанных с метаболизмом глюкозы, циркадной системой, голоданием, аутофагией и окислительным стрессом, также оценивалась утром и вечером. Полный набор генов и их регистрационные номера перечислены в Таблице S1 (Дополнительные материалы). Цельную кровь собирали в пробирки Tempus ™ Blood RNA, а затем мРНК выделяли из замороженных образцов с использованием набора для выделения спиновой РНК Tempus ™ (Applied Biosystems; Foster City, CA, USA). Извлеченную мРНК включали в анализ, если концентрация превышала 55 нг / мкл, а соотношения A260 / A280 и A260 / A230 находились между 2.12–2.26 и 2.07–3.21 соответственно, как определено спектрофотометром DeNovix DS-11 (DeNovix, Inc .; Wilmington, DE, USA) читает. Эти критерии были выполнены во всех четырех временных точках в восьми из 11 предметов. Образцы анализировали в аналитической системе NanoString nCounter FLEX (NanoString Technologies, Inc .; Сиэтл, Вашингтон, США), следуя инструкциям производителя. Файлы данных были импортированы в программное обеспечение NanoString nSolver 4.0, нормализованы с использованием среднего геометрического значения шести выбранных генов домашнего хозяйства (Таблица S1) и проанализированы как кратные изменения.

2.6. Статистические методы

Статистическая значимость оценивалась по протоколу с использованием двусторонних тестов с коэффициентом ошибок типа I = 0,05. Эффекты лечения и значения p рассчитывали с использованием линейной смешанной модели с гетерогенной симметрией соединения в программном обеспечении SAS (версия 9.4; Cary, NC, USA). Метод Satterthwaite использовался для расчета степеней свободы, причем участники выступали в качестве случайного эффекта, а лечение, последовательность, период и пол выбирались в качестве фиксированных эффектов. Эффекты лечения (Δ) представлены в виде среднего наименьших квадратов ± стандартная ошибка среднего (SEM). Данные на рисунках отображаются в виде необработанного среднего значения ± SEM. Гликемическая и циркадная экспрессия генов была заранее определенным результатом, в то время как экспрессия всех других генов считалась исследовательской и была скорректирована для множественных сравнений с использованием метода Бенджамини-Хохберга с ошибочной скоростью обнаружения 0,05.

  1. Результаты

3.1. Характеристики участников

Характеристики участников, схема потока участников и побочные эффекты были ранее описаны в [19]. Короче говоря, было зарегистрировано 18 в целом здоровых участников, и 11 участников завершили оба этапа вмешательства. 11 взрослых (7 мужчин и 4 женщины; 64% афроамериканцы, 27% кавказцы, 9% другие) были в возрасте 32 ± 7 лет (среднее ± стандартное отклонение), имели средний ИМТ 30,1 ± 2,7 кг / м2 и средняя глюкоза натощак 92 ± 5 мг / дл.

3.2. 24-часовой уровень глюкозы

Как показано на рисунке 2, eTRF изменил временные закономерности в 24-часовых уровнях глюкозы, измеренных с помощью CGM. Средние 3-часовые уровни глюкозы после приема пищи были на 3 ± 1 мг / дл ниже после завтрака (р = 0,05), но не изменились после обеда (2 ± 3 мг / дл; р = 0,51) и ужина (2 ± 3 мг / дл; р = 0,50) (данные не показаны). Хотя eTRF не оказывал значительного влияния на средние уровни глюкозы, когда участники бодрствовали (06: 30–22: 30; p = 0,17), он снижал средние уровни, когда они спали, на 7 ± 2 мг / дл (22: 30–6: 30; р = 0,006). При агрегации в течение дня eTRF снижал средние 24-часовые уровни глюкозы на 4 ± 1 мг / дл (р = 0,0003). eTRF также уменьшал гликемические отклонения, измеренные MAGE, на 12 ± 3 мг / дл (р = 0,001).

Питательные вещества 11 01234 g002 550 Рис. 2. 24-часовой уровень глюкозы. По сравнению с контрольным графиком, раннее ограниченное по времени кормление (eTRF) (A) изменило временный профиль 24-часовых уровней глюкозы, как измерено непрерывным мониторингом глюкозы, особенно вечером, (B) понизило средние уровни глюкозы во время сна и снижение средних уровней глюкозы за 24 часа и (C) снижение гликемических экскурсий, измеренных по средней амплитуде гликемических экскурсий (MAGE). Столбики ошибок на панели (A) подавлены для наглядности. * р <0,05.

3.3. Гликемические Маркеры

На рисунке 3 показаны значения гликемических маркеров натощак как утром, так и вечером. Утром eTRF снижал уровень глюкозы и инсулина натощак на 2 ± 1 мг / дл (р = 0,02) и 2,9 ± 0,4 мЕ / л (р <0,0001) соответственно. В результате HOMA-IR был ниже на 0,73 ± 0,11 (р <0,0001). Это сопровождалось увеличением экспрессии гена IRS2 на 25 ± 9% (р = 0,01). Вечером eTRF увеличивал уровень инсулина натощак и HOMA-IR на 4,5 ± 1,6 мЕд / л (р = 0,01) и 1,09 ± 0,43 (р = 0,02) соответственно, но не влиял на уровень глюкозы (р = 0,30). Это сопровождалось увеличением экспрессии гена AKT2 на 4 ± 1% (р = 0,003). Не было никаких изменений в экспрессии GLUT1, GLUT4 или IRS1 в любое время суток (p ≥ 0,46). Это было верно независимо от того, был ли в анализ включен один выброс с ~ 10 × более высокой экспрессией GLUT1 и GLUT4.

Питательные вещества 11 01234 g003 550 Рис. 3. Гликемические маркеры. По сравнению с контрольной схемой раннее ограниченное по времени кормление (eTRF) уменьшало (A) уровень глюкозы натощак, (B) уровень инсулина натощак и (C) оценку гомеостатической модели резистентности к инсулину (HOMA-IR) утром (AM) и увеличивалось (B) натощак инсулина и (C) HOMA-IR вечером (PM). (D) eTRF также увеличивал экспрессию генов IRS2 и AKT2 утром и вечером, соответственно. Данные для GLUT1 и GLUT4 приведены без учета участника, уровни экспрессии которого были примерно в 10 раз выше среднего значения по выборке. * р <0,05.

3.4. Липиды

На рисунке 4 показаны значения липидов натощак как утром, так и вечером. Утром eTRF повышал холестерин ЛПНП и ЛПВП на 9 ± 4 мг / дл (р = 0,02) и 3 ± 1 мг / дл (р = 0,03) соответственно, но не влиял на уровень триглицеридов (р = 0,29) или свободные жирные кислоты (р = 0,73). В результате общий холестерин был повышен на 10 ± 4 мг / дл (р = 0,04). eTRF также увеличивал уровни утренних кетонов, измеренные β-гидроксибутиратом, на 0,03 ± 0,01 мМ (р = 0,009), заставляя их достигать концентрации в плазме 0,15 ± 0,6 мМ. Напротив, вечером не было различий в уровнях липидов (p ≥ 0,18). Также не было различий в соотношении холестерина ЛПВП / ЛПНП ни утром, ни вечером (p ≥ 0,54).

Питательные вещества 11 01234 g004 550 Рис. 4. Липиды. По сравнению с контрольной группой раннее ограниченное по времени питание (eTRF) повышало уровни (A) общего холестерина, (B) холестерина LDL, (C) холестерина HDL и (F) β-гидроксибутирата (кетонов) утром ( AM), но не влияет на уровень (D) триглицеридов или (E) свободных жирных кислот. (А-F). Уровни всех липидов не изменялись вечером (PM). * р <0,05.

3.5. Гормоны

Мы также исследовали влияние времени приема пищи на выбранные гормоны, которые, как считается, реагируют и / или опосредуют полезные эффекты поста (Рисунок 5). eTRF не влиял ни на один из гормонов утром (p ≥ 0,26), за исключением кортизола, который имел тенденцию к увеличению на 1,5 ± 0,9 мкг / дл (p = 0,10). Вечером eTRF снижал уровни кортизола на 1,4 ± 0,6 мкг / дл (р = 0,03) и имел тенденцию повышать уровни BDNF на 2,46 ± 1,34 нг / мл (р = 0,09). Видимые снижения в вечерних уровнях IGF-1 и IGFBP-1 не достигли статистической значимости (оба p = 0,11), в то время как уровни IGFBP-3 и HGH не изменились (p ≥ 0,25).

Питательные вещества 11 01234 g005 550 Рис. 5. Гормоны. По сравнению с контрольной группой раннее ограниченное по времени кормление (eTRF) имело тенденцию к повышению (F) уровня кортизола утром (AM). Вечером он понижал (F) кортизол и имел тенденцию увеличивать (E) нейротрофический фактор мозга (BDNF). Гормоны (A), инсулиноподобный фактор роста (IGF-1), (B) IGF-связывающий белок 1 (IGFBP-1), (C) IGF-связывающий белок 3 (IGFBP-3) и (D) рост человека гормон (HGH) существенно не различался между руками. * р <0,05, # р <0,10.

3,6. Экспрессия генов

На рисунке 6 показано влияние времени приема пищи на экспрессию генов, связанных с (A) циркадными часами, (B) продолжительностью жизни, (C) аутофагией и (D) окислительным стрессом. eTRF значительно увеличивал экспрессию циркадных часовых генов BMAL1 (8 ± 3%; p = 0,007), CRY1 (14 ± 2%; p <0,0001), CRY2 (8 ± 4%; p = 0,02) и RORA (12 ± 4%; р = 0,003) утром. Вечером он снизил уровни PER1 (-10 ± 4%; р = 0,02) и увеличил (или имел тенденцию к увеличению) уровни CRY1 (14 ± 4%; р = 0,006), CRY2 (8 ± 4%; р = 0,05), REV-ERBA (12 ± 6%; р = 0,08) и RORA (13 ± 4%; р = 0,006). ЧАСЫ и PER2 не были затронуты в оба времени дня (р ≥ 0,32). eTRF также увеличивал уровни SIRT1 (10 ± 3%; р = 0,004) и LC3A (22 ± 5%; р = 0,001) утром и повышал уровни MTOR (9 ± 3%; р = 0,007) вечером. Ген аутофагии ATG12 был повышен (5 ± 2%; р = 0,04) вечером, но этот эффект уже не был значительным после корректировки для множественных сравнений. Экспрессия всех других генов не изменилась (p ≥ 0,13).

Питательные вещества 11 01234 g006 550 Рис. 6. Экспрессия генов в цельной крови. (A) Раннее ограниченное по времени питание (eTRF) изменило экспрессию нескольких циркадных часовых генов, включая BMAL1, PER1, CRY1, CRY2, REV-ERBA и RORA утром (AM) и / или вечером (PM). Это также увеличило экспрессию (B) генов долголетия SIRT1 утром и MTOR вечером. (C) Гены аутофагии LC3A и ATG12 были повышены утром и вечером, соответственно, хотя последний больше не был значимым после корректировки для множественных сравнений. (D) Экспрессия генов окислительного стресса не была затронута. Гены на панели A были заранее заданными результатами, в то время как гены на панелях B – D были исследовательскими и их p-значения были скорректированы для множественных сравнений. # p <0,10 (применяется только к предварительно указанным генам на панели A), * p <0,05, ** p <0,007 (значимо после корректировки для множественных сравнений, применяется только к поисковым генам на панелях B – D).

  1. Дискуссия

Ограниченное по времени кормление (TRF) является новой формой прерывистого поста, который улучшает кардиометаболическое здоровье, замедляет прогрессирование опухоли, задерживает старение и увеличивает продолжительность жизни у грызунов [10,11,12,13,14,15,16,17,21, 22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40]. Экспериментальные исследования на людях также показывают, что TRF улучшает клинические результаты, такие как масса тела, кровяное давление и чувствительность к инсулину [18, 19, 41, 42, 43, 44, 45, 45, 47], по крайней мере, когда потребление пищи ограничено рано или в середине дня. Эти эффекты времени суток могут быть объяснены циркадной системой, поскольку прием пищи в соответствии с циркадными ритмами метаболизма улучшает кардиометаболическое здоровье [53,54,55,56,57,58]. Однако молекулярные механизмы, лежащие в основе TRF у людей, были неизвестны. Здесь, насколько нам известно, и исключая исследования поста в Рамадан, мы провели первое клиническое исследование, чтобы определить, как TRF влияет на экспрессию генов и суточные паттерны в кардиометаболических факторах риска у людей. Наше исследование является первым исследованием молекулярных механизмов, лежащих в основе TRF у людей, а также вторым клиническим исследованием раннего ограниченного по времени кормления (eTRF) у людей.

По сравнению с контрольной схемой eTRF снизил средние 24-часовые уровни глюкозы. Более двух десятков исследований ранее сообщали о суточных ритмах в гликемическом контроле, с толерантностью к глюкозе, достигающей максимума утром [49]. Циркадная система вызывает повышенную регуляцию как чувствительности к инсулину, так и секреции инсулина в первой фазе утром, и исследования на людях сообщают, что увеличение AUC по глюкозе в два раза выше вечером по сравнению с утром [64]. Поскольку толерантность к глюкозе является самой высокой утром, мы ожидали, что перенос большей части ежедневного потребления пищи на утро приведет к снижению среднего уровня глюкозы за 24 часа. Действительно, самые большие временные различия в плазме глюкозы наблюдались поздним вечером и во время сна. Фактически, в контрольной группе уровень глюкозы оставался повышенным в течение почти половины периода сна. Учитывая, что контрольная рука была разработана для представления среднего времени приема пищи взрослыми в США, обед в 8 часов вечера приводит к длительному повышению уровня глюкозы во время сна и может иметь неблагоприятные метаболические последствия, такие как нарушение окисления жиров [65].

В дополнение к снижению средних уровней глюкозы за 24 часа, eTRF также снижал уровень глюкозы и инсулина натощак утром, увеличивал уровень инсулина натощак вечером и уменьшал гликемические экскурсии в течение 24 часов. Снижение уровня глюкозы и инсулина по утрам сопровождалось увеличением экспрессии AKT2. Поскольку белок Akt2 является нижестоящей мишенью для передачи сигналов инсулина через путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и играет ключевую роль в стимулированном инсулином поглощении глюкозы, это говорит о том, что eTRF может улучшать передачу сигналов инсулина утром. Это согласуется с данными нашего предыдущего исследования, показывающими, что 5-недельное введение eTRF снижало уровни инсулина и улучшало чувствительность к инсулину во время перорального теста на толерантность к глюкозе, проводимого утром [18]. Хотя мы не уверены, как интерпретировать вечернее повышение уровня инсулина натощак и экспрессии сигнального белка инсулина IRS2 (субстрат рецептора инсулина, который модулирует митогенные и антиапоптотические сигнальные пути) в ветви eTRF, мы отмечаем, что они могут отражать различия в совокупном потреблении энергии в этот момент времени в течение дня. Снижение гликемических экскурсий несколько противоречило нашим ожиданиям. Мы ожидали бы, что пиковые уровни глюкозы в постпрандиальном периоде будут выше в группе eTRF, так как прием пищи принимался в короткие сроки. Однако мы обнаружили обратное. Мы предполагаем, что одним из возможных объяснений снижения пиковых уровней глюкозы, особенно в обеденное время, может быть то, что уровни циркулирующего инсулина все еще были повышены, потому что завтрак еще переваривался, и, следовательно, β-клетки в поджелудочной железе не нужно было «повторно пробужденный », чтобы секретировать инсулин, устраняя время задержки между повышением уровня глюкозы и уровня инсулина и тем самым уменьшая любые всплески глюкозы в плазме. Важно отметить, что наши данные свидетельствуют о том, что TRF и любой другой подход, при котором приемы пищи употребляются в короткой последовательности до полного переваривания предыдущего приема пищи, могут снизить гликемические отклонения, что дает дополнительные гликемические преимущества через механизмы, независимые от циркадной системы. Это говорит о том, что вмешательства TRF, когда интервал между приемами пищи короткий, могут быть особенно эффективными для улучшения уровня глюкозы в течение 24 часов. И наоборот, мы предполагаем, что вмешательства TRF, когда прием пищи происходит слишком далеко друг от друга (например, с интервалом более 4–5 часов), например, когда ежедневный период приема пищи превышает 8–10 часов и / или включает только 2 приема пищи в день, может быть менее эффективным при улучшении уровня глюкозы в течение 24 часов. Это подчеркивает тот факт, что, хотя вмешательства IF часто рассматриваются как синоним сокращения частоты приема пищи, практика применения IF и уменьшение частоты приема пищи — это не одно и то же, и будущие исследования по IF IF

Мы также измерили суточные изменения в экспрессии генов. Только 4 дня eTRF неожиданно вызвали широкие изменения в экспрессии циркадных часовых генов, при этом пострадали 6 из 8 циркадных генов. Наши данные подтверждаются исследованиями, в которых сообщается, что один пропуск пропуска завтрака меняет постпрандиальную экспрессию нескольких часовых генов в цельной крови [67], предполагая, что существует строго контролируемая, двунаправленная петля обратной связи между временем приема пищи и циркадной системой. Мы также обнаружили изменения в нескольких поисковых генах. И SIRT1, и LC3A были активированы утром до завтрака, в то время как MTOR был активирован вечером. mTOR является чувствительной к питательным веществам фосфатидилинозитол-3-киназной киназой, которая стимулируется инсулином, белком и факторами роста, чтобы стимулировать синтез белка и регулировать рост, дифференцировку и метаболизм клеток. Его наблюдаемая активизация вечером, вероятно, отражала увеличение инсулина натощак. SIRT1 является никотинамид-аденозин динуклеотид (NAD) -зависимой деацетилазой, которая способствует секреции и действию инсулина; регулирует жировой обмен; защищает от воспаления, окислительного стресса и повреждения ДНК; повышает стабильность теломер; и продлевает срок службы [68]. Увеличение экспрессии SIRT1 утром указывает на то, что eTRF также может способствовать долголетию у людей, как это происходит у животных [34]. Недавнее исследование на грызунах показало, что по меньшей мере 40% продлевающих жизнь эффектов ограничения калорийности можно было бы отнести к TRF [34]. Наконец, eTRF увеличивал экспрессию LC3A на 22% утром в конце 18-часового поста. LC3A кодирует важный структурный компонент аутофагосомных мембран, и было показано, что аутофагия играет важную роль в защите от множественных хронических заболеваний, таких как диабет, болезни сердца, рак и нейродегенеративные заболевания, путем рециркуляции поврежденных и использованных белков и органелл. Увеличение аутофагии может иметь омолаживающий или омолаживающий эффект. Несмотря на то, что в предыдущих исследованиях, посвященных анализу TRF в качестве интервенции между приемами пищи, не изучалось аутофагии ни у животных, ни у людей, другие исследования прерывистого поста показывают, что некоторые из преимуществ прерывистого поста опосредованы усиленной аутофагией [69,70]. Для сравнения, мы не наблюдали изменений в экспрессии четырех измеренных антиоксидантных генов.

Это обучение имеет несколько ограничений. Хотя наше исследование было очень строгим по дизайну, размер выборки был небольшим, и некоторые из наших конечных точек были, вероятно, недостаточными. Например, существенное снижение IGF-1 и IGFBP-1 (оба p = 0,11) и увеличение экспрессии гена NOS3 (p = 0,13), которые предоставят дополнительные доказательства того, что eTRF может замедлять старение и снижать риск развития рака, не достигли статистического значения. значимость. Таким образом, наши нулевые результаты для сывороточных аналитов и генов должны интерпретироваться с осторожностью, и эти цели должны быть повторно протестированы в более крупных исследованиях. Точно так же, поскольку некоторые из наших данных CGM не были хорошо откалиброваны и должны были быть исключены, что привело к уменьшению размера выборки, такие благоприятные данные также следует рассматривать более осторожно. Хотя в этом случае предыдущие исследования сходятся во мнении, что перенос потребления пищи в начале дня улучшает средние суточные уровни глюкозы [42, 54]. Во-вторых, вмешательство в наше исследование длилось всего 4 дня, что может быть недостаточно для циркадной и / или метаболической адаптации. В-третьих, за исключением глюкозы, все конечные точки измерялись только два раза в день. Нам не хватает данных о конечных точках в состоянии после приема пищи, а также во время сна. Поскольку некоторые конечные точки, такие как аутофагия, вероятно, максимально повышены во время сна, мы могли пропустить обнаружение или недооценку величины эффекта суточных изменений в нескольких конечных точках. Кроме того, несмотря на то, что после 6-часового голодания в обеих группах были взяты пробы крови из ПМ, имелись различия в суммарном потреблении пищи между исследуемыми группами, что могло повлиять на конечные точки, измеренные вечером. В нашем исследовании мы не смогли взять кровь в разные моменты времени в течение дня, пока наши участники находились в дыхательной камере, но в будущих исследованиях было бы полезно измерить эти конечные точки в течение 24-часового дня. Наконец, известно, что данные по экспрессии генов ограничены по природе и не обязательно отражают изменения в уровнях белка или активации.

В совокупности наши данные свидетельствуют о том, что eTRF улучшает несколько аспектов здоровья с помощью как циркадных, так и связанных с голоданием механизмов. eTRF улучшает гликемический контроль за счет снижения уровня глюкозы в течение 24 часов, снижения уровня гликемии и, возможно, за счет улучшения передачи сигналов инсулина. Важно отметить, что некоторые из этих улучшений в гликемических экскурсиях могут быть вызваны не только приемом пищи в начале дня, но и коротким интервалом между приемами пищи, что позволяет предположить, что вмешательства TRF с более длительными интервалами между приемами пищи могут быть менее эффективными для повышения уровня глюкозы. Мы также обнаружили, что eTRF изменяет суточные паттерны в генах холестерина, кетонов, кортизола и циркадных часов; в частности, он незначительно увеличивает уровень кетонов по утрам и улучшает амплитуду ритма кортизола. Наконец, eTRF благоприятно влияет на гормоны и гены, связанные с долголетием и аутофагией, такие как BDNF, SIRT1 и LC3A. Эти важные результаты демонстрируют, что eTRF улучшает кардиометаболическое здоровье, изменяет суточные ритмы и может оказывать омолаживающее действие. Необходимы дальнейшие исследования на людях, чтобы воспроизвести и расширить эти результаты.

Дополнительные материалы

Следующее доступно в Интернете по адресу https://www.mdpi.com/2072-6643/11/6/1234/s1, Таблица S1: Гены и их регистрационные номера.

Вклад автора

Концептуализация, C.M.P. и Е.Р .; методология, C.M.P .; программное обеспечение, R.A.B. и доктор юридических наук; валидация, C.M.P., H.J. и D.L.D.M .; Формальный анализ, Р.А.Б. и C.M.P .; следствие, С.М.П. и доктор юридических наук; ресурсы, C.M.P .; данные курирования, H.J. и C.M.P .; написание — оригинальная подготовка проекта, H.J. и C.M.P .; написание — рецензирование и редактирование, все авторы; визуализация, H.J. и C.M.P .; надзор, C.M.P. и E.S.Y .; администрация проекта, C.M.P .; финансирование приобретения, C.M.P.

финансирование

Это исследование финансировалось за счет гранта на раннюю карьеру от Общества ожирения (C.M.P.); гранты на карьерный рост (для C.M.P.) в рамках грантов центра KL2 TR001419 от Национального центра развития переводческих наук NIH и U54 GM104940 от Национального института общих медицинских наук NIH, который поддерживает Луизианский центр клинических и переводческих наук (LA CaTS); и грант Центра NORC P30 DK072476, озаглавленный «Программирование питания: экологические и молекулярные взаимодействия» (Е.Р.). Содержание является исключительной ответственностью авторов и не обязательно отражает официальные взгляды национальных институтов здравоохранения.

Подтверждения

Мы глубоко благодарны нашим участникам исследования и нашему исследовательскому персоналу.

Конфликт интересов

Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов. Спонсоры не играли никакой роли в планировании исследования; в сборе, анализе или интерпретации данных; при написании рукописи; или в решении опубликовать результаты.

Рекомендации

Mattson, M.P .; Лонго, В.Д .; Харви, М. Влияние прерывистого поста на здоровье и болезненные процессы. Aging Res. Rev. 2017, 39, 46–58. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Harvie, M .; Хауэлл, А. Потенциальные выгоды и вред от периодического ограничения энергии и прерывистого поста среди людей, страдающих ожирением, избыточным весом и нормальным весом. Повествовательный обзор данных о людях и животных. Behav. Sci. 2017, 7, 4. [Google Scholar] [CrossRef]

Tinsley, G.M .; Хорн, Б.Д. Прерывистое голодание и сердечно-сосудистые заболевания: современные данные и нерешенные вопросы. Fut. Cardiol. 2018, 14, 47–54. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Паттерсон Р.Е .; Sears, D.D. Метаболические эффекты прерывистого поста. Annu. Преподобный Нутр. 2017, 37, 371–393. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Антони Р .; Джонстон, К.Л .; Коллинз А.Л .; Робертсон М.Д. Влияние прерывистого поста на метаболизм глюкозы и липидов. Proc. Nutr. Soc. 2017, 76 (3), 361–368. [Google Scholar] [CrossRef]

Лонго, В.Д .; Mattson, M.P. Пост: Молекулярные механизмы и клиническое применение. Cell Metab. 2014, 19, 181–192. [Google Scholar] [CrossRef]

Антон, С.Д .; Moehl, K .; Donahoo, W.T .; Marosi, K .; Lee S.A .; Mainous, A.G., 3-й; Леувенбург, С .; Mattson, M.P. Переключение метаболического переключателя: понимание и применение пользы для здоровья от поста. Ожирение 2018, 26, 254–268. [Google Scholar] [CrossRef]

Чоффи, я .; Evangelista, A .; Понзо, V .; Ciccone, G .; Солдати, Л .; Сантарпия, Л .; Contaldo, F .; Pasanisi, F .; Ghigo, E .; Бо, С. Прерывистое и постоянное ограничение энергии на потерю веса и кардиометаболические результаты: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. J. Transl. Med. 2018, 16, 371. [Google Scholar] [CrossRef]

Seimon, R.V .; Roekenes, J.A .; Зибеллини, Дж .; Чжу, Б .; Gibson, A.A .; Hills, A.P .; Wood, R.E .; Кинг, Н.А .; Бирн, Н.М.; Sainsbury, A. Обеспечивают ли прерывистые диеты физиологические преимущества по сравнению с непрерывными диетами для похудения? Систематический обзор клинических испытаний. Mol. Cell Endocrinol. 2015, 418, 153–172. [Google Scholar] [CrossRef]

Хатори, М .; Vollmers, C .; Зарринпар, А .; DiTacchio, L .; Bushong, E.A .; Gill, S .; Leblanc, M .; Chaix, A .; Joens, M .; Fitzpatrick, J.A .; и другие. Ограниченное по времени питание без снижения потребления калорий предотвращает метаболические заболевания у мышей, которых кормят рационом с высоким содержанием жиров. Cell Metab. 2012, 15, 848–860. [Google Scholar] [CrossRef]

Зарринпар, А .; Chaix, A .; Yooseph, S .; Панда, С. Диета и режим питания влияют на суточную динамику кишечного микробиома. Cell Metab. 2014, 20, 1006–1017. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Шерман, Х .; Genzer, Y .; Cohen, R .; Чапник, Н .; Madar, Z .; Фрой, О. Временная диета с высоким содержанием жиров сбрасывает циркадный обмен веществ и предотвращает ожирение. FASEB J. 2012, 26, 3493–3502. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

У, Т .; Sun, L .; ZhuGe, F .; Го, Х .; Чжао, Z .; Тан, Р .; Чен, Q .; Chen, L .; Като, Х .; Фу, З. Дифференциальные роли завтрака и ужина у крыс с ежедневным трехразовым режимом при суточной регуляции и физиологии. Chronobiol. Int. 2011, 28, 890–903. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Олсен, М.К .; Чой М.Х .; Кулсенг, Б .; Чжао, С.М .; Chen, D. Ограниченное по времени кормление в будние дни ограничивает прибавку в весе: исследование с использованием крысных моделей ожирения с высоким содержанием жиров. Physiol. Behav. 2017, 173, 298–304. [Google Scholar] [CrossRef]

Chaix, A .; Лин, Т .; Le, H.D .; Chang, M.W .; Panda, S. Ограниченное по времени кормление предотвращает ожирение и метаболический синдром у мышей, лишенных циркадных часов. Cell Metab. 2019, 29, 303–319. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Кот, я .; Toklu, H.Z .; Green, S.M .; Morgan, D .; Картер, С.С .; Tumer, N .; Scarpace, P.J. Ограничение питания активной фазой снижает кровяное давление без необходимости снижения калорийности или потери жировой массы. Am. J. Physiol. Регул. Integr. Комп. Physiol. 2018, 315, R751 – R758. [Google Scholar] [CrossRef]

Delahaye, L.B .; Bloomer, R.J .; Бутаван, М.Б .; Wyman, J.M .; Hill, J.L .; Lee, H.W .; Liu, A.C .; McAllan, L .; Хан, J.C .; van der Merwe, M. Ограниченное по времени кормление рационом с высоким содержанием жира у самцов мышей C57BL / 6 снижает ожирение, но не защищает от усиления системного воспаления. Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2018, 43, 1033–1042. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Саттон, Э.Ф .; Бейл Р .; Рано, К.С. Чефалу, W.T .; Равуссин, Э .; Петерсон, К.М. Раннее ограниченное по времени кормление улучшает чувствительность к инсулину, артериальное давление и окислительный стресс даже без потери веса у мужчин с преддиабетом. Cell Metab. 2018, 27, 1212–1221. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Равуссин, Э .; Бейл, Р.А .; Poggiogalle, E .; Hsia, D.S .; Петерсон, К.М. Раннее ограниченное по времени кормление снижает аппетит и увеличивает окисление жиров, но не влияет на расход энергии у людей. Ожирение 2019 года, в печати. [Google ученый]

Кант, А.К .; Граубард Б.И. Ассоциация самооценки продолжительности сна с пищевым поведением взрослых американцев: NHANES 2005–2010. Am. J. Clin. Nutr. 2014, 100, 938–947. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Belkacemi, L .; Selselet-Attou, G .; Лоучами, К .; Sener, A .; M

Вс, с .; Hanzawa, F .; Умеки, М .; Икеда, С .; Мочизуки, С .; Ода, Х. Ограниченное по времени питание подавляет избыточное накопление сахарозы в плазме и накопление липидов в печени у крыс. УТВЕРЖДАЕТ ОДИН 2018, 13, e0201261. [Google Scholar] [CrossRef]

Woodie, L.N .; Luo, Y .; Уэйн, М.Дж .; Graff, E.C .; Ахмед, Б .; O’Neill, A.M .; Greene, M.W. Ограниченное кормление в течение 9 часов в активный период частично устраняет пагубные метаболические эффекты западной диеты с потреблением жидкого сахара у мышей. Метаболизм 2018, 82, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef]

Сундарам, С .; Ян, Л. Ограниченное по времени кормление смягчает диету с высоким содержанием жиров и онкогенез молочной железы у мышей MMTV-PyMT. Nutr. Местожительство 2018, 59, 72–79. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Li, X.M .; Делоне, Ф .; Dulong, S .; Claustrat, B .; Zampera, S .; Fujii, Y .; Teboul, M .; Бо, Дж .; Леви Ф. Ингибирование рака через циркадное перепрограммирование опухолевого транскриптома во время приема пищи. Рак Рез. 2010, 70, 3351–3360. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Wu, M.W .; Li, X.M .; Сиань, Л.Дж .; Леви Ф. Влияние времени приема пищи на прогрессирование опухоли у мышей. Life Sci. 2004, 75, 1181–1193. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Габель, К .; Ходди, К.К .; Haggerty, N .; Song, J .; Kroeger, C.M .; Trepanowski, J.F .; Panda, S .; Варады, К.А. Влияние 8-часового ограничения питания на массу тела и факторы риска метаболических заболеваний у взрослых с ожирением: экспериментальное исследование. Nutr. Здоровое старение 2018, 4, 345–353. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Антони Р .; Робертсон Т.М .; Робертсон, М .; Джонстон, Дж. Пилотное технико-экономическое обоснование, изучающее влияние умеренного ограниченного во времени кормления на потребление энергии, ожирение и метаболическую физиологию у свободноживущих людей. J. Nutr. Sci. 2018, 7, 1–6. [Google Scholar] [CrossRef]

Гасми, М .; Селлами, М .; Denham, J .; Падуло, Дж .; Kuvacic, G .; Selmi, W .; Халифа Р. Ограниченное по времени кормление влияет на иммунные реакции без ущерба для мышечной деятельности у пожилых мужчин. Питание 2018, 51–52, 29–37. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Моро, Т .; Тинсли, Дж .; Бьянко, А .; Marcolin, G .; Pacelli, Q.F .; Battaglia, G .; Пальма, А .; Джентил, П .; Нери, М .; Паоли А. Влияние восьминедельного ограниченного по времени кормления (16/8) на основной обмен, максимальную силу, состав тела, воспаление и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у тренированных мужчин с резистентностью. J. Transl. Med. 2016, 14, 290. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Gill, S .; Panda, S. Приложение для смартфона раскрывает причудливые суточные привычки питания у людей, которые можно модулировать для пользы для здоровья. Cell Metab. 2015, 22, 789–798. [Google Scholar] [CrossRef]

Tinsley, G.M .; Forsse, J.S .; Батлер Н.К .; Паоли, А .; Бэйн, А.А .; La Bounty, P.M .; Морган Г.Б .; Гранджин, П.В. Ограниченное по времени питание у молодых мужчин, выполняющих тренировки с отягощениями: рандомизированное контролируемое исследование. Евро. J. Sport Sci. 2017, 17, 200–207. [Google Scholar] [CrossRef]

Stote, K.S .; Baer, D.J .; Спирс, К .; Пол Д.Р .; Harris, G.K .; Rumpler, W.V .; Стрикула, П .; Наджар, С.С .; Ferrucci, L .; Инграм, Д.К .; и другие. Контролируемое исследование снижения частоты приема пищи без ограничения калорийности у здоровых людей среднего возраста с нормальным весом. Am. J. Clin. Nutr. 2007, 85, 981–988. [Google Scholar] [CrossRef]

Carlson, O .; Martin, B .; Stote, K.S .; Golden, E .; Модсли, С .; Наджар, С.С .; Ferrucci, L .; Инграм, Д.К .; Лонго, Д.Л .; Rumpler, W.V .; и другие. Влияние снижения частоты приема пищи без ограничения калорийности на регуляцию глюкозы у здоровых мужчин и женщин среднего возраста с нормальным весом. Метаболизм 2007, 56, 1729–1734. [Google Scholar] [CrossRef]

Poggiogalle, E .; Джамшед, Х .; Петерсон, К.М. Циркадная регуляция метаболизма глюкозы, липидов и энергии у человека. Метаболизм 2018, 84, 11–27. [Google Scholar] [CrossRef]

Dallmann, R .; Виола, А.У .; Тарох, Л .; Cajochen, C .; Браун С.А. Циркадный метаболом человека. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2012, 109, 2625

282 просмотров всего, 6 просмотров сегодня

Комментарии 2

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *