Диабет, Инсулин, Глюкагон. Взгляд под другим углом.

A Different Perspective on the Treatment of Type 2 Diabetes

By Dr. Michael Eades
September 3, 2019
Сэр Эдвард А. Шефер, пImage result for Sir Edward A. Schäfer, Professor of Physiology at Edinburgh Universityрофессор физиологии в Эдинбургском университете (Sir Edward A. Schäfer, Professor of Physiology at Edinburgh University), прочитал серию лекций в Калифорнии в 1913 году, в которых он назвал инсулин и описал его действие за восемь лет до того, как его открыли Фредерик Бантинг и Чарльз Бест. В своей книге 1916 года на основе этих лекций «Эндокринные органы» он написал:
 
«Результаты экстирпации поджелудочной железы… лучше всего можно объяснить, предположив, что островковая ткань вырабатывает автокоид, который попадает в кровоток и влияет на углеводный обмен и накопление углеводов таким образом, что не происходит чрезмерного накопления глюкозы в крови. Предварительно будет удобно называть это гипотетическое вещество инсулином. (1)»
 
Шефер предпочитал термин «аутокоид» гормону, потому что в то время термины аутокоид и халон описывали действие лекарств, причем аутоид обладает возбуждающим действием, а халон — ингибирующим. Его описание того, как он думал, что эта гипотетическая субстанция сработала, поразительно, потому что история болезни доказала, что он почти полностью прав (он также предсказал существование проинсулина — проинсулина, как он его назвал — более чем за 50 лет до того, как он был фактически обнаружен). , И хотя он описал «инсулин» как обладающий как возбуждающим эффектом (автокоид), так и ингибирующим эффектом (халон), он предвидел, что халонический эффект более важен.
.
То, что Шефер не знал — и что в то время никто еще не знал — это то, что глюкагон, истинный автокоид, также синтезировался в островках Лангерганса. Глюкагон не был идентифицирован еще более чем год после открытия инсулина, и с тех пор он играет вторую скрипку в мозгах большинства врачей и исследователей по сравнению с его гораздо более известным контррегуляторным гормоном.
 
Инсулин считается основным регуляторным гормоном метаболизма. Он выводит избыток глюкозы из крови в клетки, ингибирует печеночную продукцию и высвобождение глюкозы, стимулирует липогенез, транспортирует жир в адипоциты и удерживает его там. Инсулин является дирижером метаболической симфонии, в то время как глюкагон играет второстепенную роль. Как оказалось, эта иерархия не совсем такая, как в реальной жизни.
 
Как выясняется, основная функция инсулина — регулировать выработку глюкагона, который является наиболее мощным из двух гормонов. Исследования на лабораторных животных показали, что когда разрушаются продуцирующие инсулин бета-клетки, возникает картина сахарного диабета 1-го типа (СД1): крайняя гипергликемия, полиурия и кетоз, все из-за неограниченного высвобождения глюкагона. Но когда бета-клетки погибают у животных, у которых выбиты рецепторы глюкагона, глюкоза в крови остается нормальной, несмотря на недостаток инсулина. Это указывает на то, что диабет вызывает не столько дефицит инсулина, а избыток глюкагона (2).
;
Хотя сахарный диабет 2 типа (СД2) и СД1 имеют общий симптом гипергликемию, они представляют собой совершенно разные болезненные процессы. При СД1 бета-клетки поджелудочной железы разрушены вирусом или другим токсическим воздействием и не могут вырабатывать достаточное количество инсулина для подавления гипергликемического эффекта глюкагона. Пациенты с СД2 обычно имеют инсулинорезистентность, о чем свидетельствует гипергликемия при большом количестве инсулина.
 
Существует много споров по поводу причины T2DM. Среди предполагаемых этиологий — генетические дефекты, инсулинорезистентность, истощение бета-клеток, глюкотоксичность, ожирение и даже окислительно-восстановительные реакции. Хотя любой или все эти процессы правдоподобны как причина и вполне могут играть причинную роль, редко упоминается другая возможность: липотоксичность островков Лангерганса, обусловленная избыточным потреблением углеводов в рационе.
 
Врачи, лечащие СД2, хорошо знают, что даже небольшая потеря веса часто полностью нормализует уровень глюкозы в крови у этих пациентов — у большинства, но не у всех. Однако почти все реагируют на более существенную потерю жира в организме.
 
Жировые клетки являются резервуаром для накопления энергии. Если бы у людей не было жировых клеток, людям приходилось бы есть почти постоянно, как колибри, чтобы питать свои постоянно происходящие метаболические процессы. Благодаря запасам жировой ткани по всему телу люди могут питаться несколько раз в день, или один раз в день, или даже один раз в несколько дней, и прекрасно функционировать. Подсчитано, что у обычного человека с нормальным весом (70 кг) достаточно жира в запасе, чтобы обеспечить энергией прогулку из Флориды в Нью-Йорк, поэтому немного поголодать без еды не поставит под угрозу способность человека поддерживать рутинную активность. Емкость накопления энергии — количество доступной жировой ткани — зависит от человека и определяется генетически. Проблемы, связанные с СД2, возникают не обязательно из-за сохранения избыточного жира в жировой ткани, но из-за превышения емкости этого ограниченного объема хранения жировой ткани.
 .

Когда все нормальные жировые отсеки заполнены до отказа, а поступающий жир, содержащий диетический жир и жир, полученный из-за избыточного потребления углеводов, по-прежнему требует места для хранения, возникает побочный эффект. Жир, хранящийся в тех местах, которые никогда не предназначались для хранения жира, называется эктопическим жиром, т. е. это жир там, где его не должно быть. Различные органы по всему телу, особенно в брюшной полости, поглощают такой избыток жира, а это процесс не без последствий. Во-первых, организм реагирует на этот эктопический жир почти как на инородное тело и мобилизует врожденную иммунную систему для его атаки.

Макрофаги направляются в эктопический жир и, попав туда, высвобождают воспалительные цитокины и другие аттрактанты для привлечения еще большего количества макрофагов. Объем эктопического жира часто состоит на 50 процентов из макрофагов (3). Во-вторых, эктопический жир может создавать нарушения в различных органах, нарушая их нормальное функционирование.

 Перевод иллюстрации Ольги Озерной
Поскольку места хранения и объем нормальных мест хранения жиров, несомненно, определяются генетически, эта емкость называется личным жировым порогом (PFT) (4). Пока субъекты остаются в пределах их PFT, они должны быть защищены от развития СД2, независимо от того, насколько у них развито ожирение, потому что у них мало, если вообще имеется, проблемного эктопического жира. Однако, если даже относительно худые субъекты превышают свою PFT, у них может развиться нарушенная толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину и даже СД2. Мы можем видеть это на моделях лабораторных животных ожирения и диабета.
 
В течение первых восьми недель жизни у мышей, склонных к диабету (db/db), содержится примерно столько же жира, что и у худых (+/+) мышей дикого типа. Как видно из графика ниже, незадолго до восьминедельной отметки содержание островковых жиров в поджелудочной железе в островках Лангерганса у мышей db/db начинает расти по сравнению с таковых у диких мышей +/+. По мере увеличения жировых отложений у мышей db/db развивается СД2 (5). По мере накопления увеличенного жира в островках Лангерганса морфология бета-клеток заметно меняется (6, 7). В течение первых восьми недель бета-клетки у мышей db/db имеют нормально выглядящие митохондрии и множество гранул инсулина. Через 10 недель многие из митохондрий бета-клеток кажутся сильно поврежденными, и инсулин в бета-клетках дегранулирует (8).

https://www.crossfit.com/wp-content/uploads/2019/09/29102936/EadesE1.png

Рисунок 1: Содержание жира в поджелудочной железе у мышей, склонных к диабету (db / db), и худых мышей дикого типа (+ / +)

Но происходит ли это и у людей? На рисунке ниже видно, что это происходит. Ильдико Лингвай и соавторы (Ildiko Lingvay et al.) использовали магнитно-резонансную спектроскопию, чтобы определить содержание жира в поджелудочной железе у людей и сравнить этот показатель со степенью непереносимости глюкозы. Субъектов с нормальной массой тела, устойчивых к глюкозе, сравнивали с субъектами с ожирением, толерантными к глюкозе и ожирением, не переносящими глюкозу. Как видно, при переходе от ожирения к толерантной к глюкозе ситуации, к ожирению с непереносимостью глюкозы наблюдалось значительное увеличение жира в поджелудочной железе (9). Даже субъекты с полностью развитым СД2 имеют немного больше, если вообще больше, жира в поджелудочной железе, чем те, у кого только непереносимость глюкозы.

 

 Рисунок 2. Содержание жира в поджелудочной железе у пациентов с нормальной массой, устойчивых к глюкозе; тучные, устойчивые к глюкозе субъекты; тучные, не переносящие глюкозу субъеты; и субъекты с диабетом 2 типа
 
Аксиоматично, что корреляция не означает причинно-следственную связь, поэтому эти результаты не могут с уверенностью доказать, что увеличение накопления жира в поджелудочной железе является причиной СД2. Однако есть и другие доказательства, подтверждающие эту гипотезу.
 
На графике ниже показан нормальный паракринный ответ на увеличение перфузии глюкозы у нормальных животных без диабета. Поскольку перфузия глюкозы у животных утраивается с 5 до 15 мМ, она сопровождается резким скачком высвобождения инсулина, уровень которого быстро уменьшается. Пик длится всего пару минут и составляет всего около 10% от общего выделения инсулина. Этот быстрый всплеск удара по альфа-клеткам заметно снижает секрецию глюкагона. Важно отметить, что именно всплеск инсулина немедленно понижает глюкагон, в то время как более низкий уровень инсулина после всплеска способен поддерживать более низкий уровень глюкагона.

Paracrine Response

Рисунок 3: Паракринный ответ на увеличение перфузии глюкозы у нормальных животных без диабета

Теперь рассмотрим, что происходит, когда перфузия глюкозы утраивается в поджелудочной железе у диабетических крыс. На графике ниже наиболее заметной особенностью является отсутствие всплеска инсулина и отсутствие подавления глюкагона. Фактически, уровни инсулина увеличиваются у животных с диабетом до более высокого уровня, чем у животных без диабета, но глюкагон не подавляется и продолжает расти (10).

Соотношение инсулина к глюкагону, когда происходит всплеск инсулина, у недиабетических животных составляет около 7.4, тогда как такое соотношение у диабетических животных ниже  0.4.

Рисунок 4: Перфузия глюкозы у крыс с диабетом

Отношение инсулина к глюкагону, равное 7.4, сигнализирует печени о том, что в крови содержится большое количество глюкозы, и печень должна начать ее извлекать и преобразовывать в гликоген. Отношение 0.4 посылает противоположный сигнал. Оно сообщает печени, что животное, несмотря на повышенный уровень глюкозы, истощается, и печени следует начать производить больше глюкозы и продолжать ее выделять. Все это приводит к хронически повышенным уровням глюкозы у пациентов с СД 2.

Но почему реакция инсулина притупляется у пациентов с СД2? Исследования показали, что как инсулин-продуцирующие бета-клетки, так и альфа-клетки, которые секретируют глюкагон, подвергаются риску, когда эктопический жир проникает в островки поджелудочной железы, где находятся эти клетки. Наряду с эктопическим жиром церамид, сфинголипид, еще больше препятствует функционированию этих клеток.

Эктопический жир попадает в различные органы, включая поджелудочную железу, при превышении PFT. Под влиянием серин-пальмитоилтрансферазы пальмитат (насыщенный жир, выделяемый печенью во время липогенеза  de novo lipogenesis) соединяется с серином с образованием церамида, который в течение многих лет считается движущей силой инсулинорезистентности (11). Серин пальмитоилтрансфераза, ограничивающий скорость синтеза фермент в синтезе церамида, экспрессируется на более высоких уровнях у мышей db/db, склонных к диабету. По сравнению с +/+ мышами дикого типа, меченый церамид обнаруживается в гораздо больших количествах в плазме мышей db/db. Эксперименты, в которых культивируемые альфа-клетки подвергаются воздействию только одного инсулина или инсулина плюс церамид, генерируют заметно разные уровни продукции мРНК глюкагона. На приведенной ниже диаграмме видно, что без ингибирующего влияния инсулина (и без церамида) альфа-клетки продуцируют определенное количество глюкагона. При добавлении инсулина, как и ожидалось, количество мРНК глюкагона заметно падает. Но когда такое же количество инсулина добавляется вместе с церамидом, количество мРНК глюкагона, продуцируемого альфа-клетками, резко возрастает. Очевидно, что церамид в островках может вызвать резистентность к инсулину. Нарушение состояния бета-клеток из-за эктопической инфильтрации жира (липотоксичность), которая приводит к снижению выхода инсулина, в сочетании с устойчивостью к инсулину альфа-клеток, создает идеальный шторм для возникновения СД2 (12).

Cultured Alpha CellsРисунок 5: Соотношение мРНК глюкагона в культивируемых альфа-клетках при введении инсулина и церамида.

У нормальных людей есть метаболическая гибкость, что означает, что они могут легко метаболизировать любую пищу, которую им дают, не испытывая никаких метаболических нарушений. Если они едят углеводы, они сжигают углеводы. Если они едят жир, они сжигают жир. Если они едят оба питательных вещества, они сначала сжигают углеводы и накапливают жир, чтобы потом его сжечь. Если они едят много углеводов, они сжигают то, что им нужно, а остальное хранят в виде гликогена. Если они потребляют больше углеводов, чем могут сразу сжечь, и их запасы гликогена заполняются, их печень посредством липогенеза de novo преобразует избыток углеводов в пальмитат, насыщенный жир, который затем хранится в жировой ткани, значительно большем резервуаре для хранения. энергия, чем гликоген. У метаболически гибких людей этот процесс работает без сбоев. Но это не относится к тем, кто склонен к ожирению, СД2 и другим нарушениям обмена веществ.
 
Как уже говорилось выше, когда люди достигают своего PFT и начинают накапливать лишний жир в местах, куда он не должен попадать, начинаются проблемы. Некоторые люди, которые генетически наделены огромными хранилищами жира, могут развить ожирение, оставаясь здоровыми. Из-за своей генетики они могут продолжать накапливать избыточный жир в местах, где он предназначен для хранения, и кроме развития ожирения, они не страдают от других негативных симптомов,  в отличие от тех, кто не имеет такой генетической особенности.
 
Люди, у которых намного меньше «безопасного» пространства для хранения избыточного жира, могут в конечном итоге превысить PFT, не развив ожирения. Затем они начинают накапливать жир эктопически в своей висцеральной области и в органах. Большинство людей попадают между этими двумя крайностями. Они умеренно страдают ожирением, превышают PFT, вырабатывают эктопический жир, и в конечном итоге получают резистентность к инсулину, гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе и, в конечном итоге, СД2.
 
Быстрый, почти эпидемический рост как ожирения, так и СД2 за последние несколько десятилетий, ставит вопрос о причине. Почему люди намного толще, чем они были в 1970-х годах, и почему сейчас гораздо больше СД2, чем тогда? Ответы на эти вопросы погрязли в противоречиях. Некоторые эксперты говорят, что мы ели слишком много жира. Другие говорят, что мы ели слишком много углеводов. Пока другие пока говорят, что мы ели слишком много, независимо от состава макронутриентов. Какой ответ?
 
Не вдаваясь в кажущиеся нескончаемыми споры, которые продолжаются с начала эпидемии ожирения/СД2, другой подход заключается в том, чтобы взглянуть на результаты объема исследований, проведенных за последние 20 лет. Организация в Соединенном Королевстве под названием «Сотрудничество в области общественного здравоохранения»  (Public Health Collaboration) (PHC) свела воедино все исследования, сравнивающие диеты с низким содержанием жиров и диеты с низким содержанием углеводов, и сравнила результаты как для снижения веса, так и для контроля диабета, измеренного по изменению HbA1c.
 
С начала 2000-х годов PHC собрал 62 исследования, сравнивающих эффективность похудения с низким содержанием углеводов и низким содержанием жиров. Из этих 62 исследований с точки зрения общей потери веса диеты с низким содержанием углеводов превзошли диеты с низким содержанием жиров в 53 раза. Диеты с низким содержанием жиров приводили к большему снижению веса, чем диеты с низким содержанием углеводов, в семь раз. В двух исследованиях потеря веса была равной. Но, глядя на статистически значимую потерю веса, 31 из 62 исследований показали, что низкоуглеводная диета лучше. Ни в одном из 62 исследований диета с низким содержанием жиров не показала статистически значимой потери веса по сравнению с диетой с низким содержанием углеводов. Эти исследования представлены на веб-сайте PHC.
 
Если посмотреть на исследования, сравнивающие, насколько эффективно диеты с низким содержанием жиров и углеводов снижают уровень HbA1c, то история та же. Пятнадцать исследований были сведены в таблицу, глядя на две диеты. В 13 из 15 исследований при снижении уровня HbA1c диеты с низким содержанием углеводов были лучше, чем диеты с низким содержанием жиров. Диета с низким содержанием жиров была более эффективной в двух исследованиях. С точки зрения статистически значимого снижения HbA1c это было закрытием вопроса для низкоуглеводной диеты. Восемь из 15 исследований показали статистически значимое снижение HbA1c при диете с низким содержанием углеводов, тогда как при диете с низким содержанием жира не было статистически значимого снижения. Результаты доступны здесь.
.

Единственный вывод, который может быть разумно сделан из результатов этих исследований, состоит в том, что удаление углеводов из рациона приводит к большей потере веса и большему снижению HbA1c. Логично, что на аверсе может показаться, что слишком много углеводов в рационе создает проблему.

Наблюдение исторических тенденций с начала эпидемий ожирения и СД2 показывает, что с конца 1970-х годов американцы увеличили потребление калорий на душу населения почти на 250 калорий в сутки. И хотя количество жиров и белков немного увеличилось, подавляющее большинство этого увеличения приходится на углеводные калории. После того, как в течение десятилетий этот уровень оставался относительно стабильным, показатели ожирения и СД2 увеличились после этого увеличения углеводных калорий.
 
Потребление углеводов повышает уровень глюкозы в крови. Повышенная глюкоза сигнализирует бета-клеткам о высвобождении инсулина, который замедляет высвобождение глюкагона из альфа-клеток. Отношение инсулина к глюкозе возрастает, что посылает в печень сообщение о том, что нужно начинать накапливать калории: начать преобразовывать глюкозу в гликоген и накапливать его, а также начинать впускать жиры в жировые клетки. Между приемами пищи или во время голодания (например, во время сна) уровень инсулина падает, а отношение глюкозы к инсулину падает, посылая в печень противоположный сигнал: начните выделять жир из жировых клеток, расщепляйте гликоген и высвобождайте глюкозу. Снижение вымывания инсулина над альфа-клетками позволяет им вырабатывать больше глюкагона, что способствует выработке глюкозы и высвобождению жира. Как только наступает время приема пищи, глюкоза повышается, инсулин повышается, и процесс закладки питательных запасов начинается снова.
.
Но если слишком много углеводов потреблять слишком долго, все начинает идти не так, как надо. Если под влиянием инсулина накапливается достаточное количество жира, вызванное избыточным потреблением углеводов, превышающим PFT, любой новый жир накапливается в виде эктопического жира. Избыток углеводов заполняет запасы гликогена, а остальное превращается в пальмитат посредством липогенеза de novo (13). Эктопический жир повреждает бета-клетки, как описано выше, и пальмитат у восприимчивых людей стимулируется сериновой пальмитоилтрансферазой, которая конденсируется с серином и превращается в керамид. Керамид, накапливающийся в островках, делает альфа-клетки устойчивыми к инсулину, поступающему из бета-клеток, которые сами были повреждены эктопическим жиром. Соотношение инсулина к глюкагону падает, посылая сигнал в печень, чтобы начать увеличивать выработку глюкозы, даже если в крови уже много глюкозы. Это увеличение содержания глюкозы в крови заставляет поврежденные бета-клетки вырабатывать еще больше инсулина, что относительно неэффективно для подавления выхода глюкагона из инсулинрезистентных альфа-клеток. В конечном счете, возникает резистентность к инсулину всего тела. И как это ни парадоксально, хотя повышенные уровни инсулина все менее и менее эффективны в контроле уровня сахара в крови, их эффективность в хранении жира не ослабевает, что еще больше усугубляет проблему эктопической утечки жира (14). Это, в свою очередь, приводит к увеличению количества инсулина, увеличению выделения глюкагона и усугублению проблемы.
 
Ряд препаратов были разработаны для лечения СД2. Эти фармацевтические препараты обладают различной степенью эффективности в снижении уровня глюкозы в крови, но не оказывают большого эффекта при лечении общего заболевания. Ограничение углеводов является наиболее эффективным способом обращения вспять описанного выше каскада. Но так как большинство пациентов не хотят изменения образа жизни, лекарства стали основой лечения СД2. Некоторые врачи, работающие в парадигме предположения, что нехватка инсулина является настоящей проблемой диабета второго типа, лечат СД2 инсулином, что, несмотря на снижение уровня глюкозы в крови, может усугубить основную проблему.
 

Как и в случае с T1DM, настоящей проблемой является перепроизводство глюкагона. Мыши, у которых нокаутированны рецепторы глюкагона (GcgR -/-), не страдают ожирением или СД2.

Glucagon Receptors
Рисунок 6: Уровень инсулина в плазме и уровень глюкозы в крови у нормальных мышей и у мышей с нокаутом по рецептору глюкагона (GcgR -/-), с инъекцией и без инъекции рецепторов глюкагона через аденовирус и уровни инсулина. Со временем мыши db/db, у которых активные рецепторы глюкагона, получают чрезвычайно повышенные уровни глюкозы и инсулина, тогда как мыши db/db без рецепторов глюкагона имеют уровни глюкозы и инсулина, эквивалентные таковым у нормальных мыше. Но если этим мышам GcgR -/-, db/db обеспечиваются рецепторы глюкагона, присоединенные к аденовирусу, их уровни глюкозы и инсулина стремительно возрастают. Отсутствие рецепторов глюкагона предотвращает резистентность к инсулину, общую для мышей db/db. Добавление рецепторов глюкагона обратно вызывает инсулинорезистентность. Из этих экспериментов становится ясно, что проблема вызвана глюкагоном. Добавление инсулина просто усугубляет проблему, что было подтверждено недавним исследованием на людях (15).
 
На данный момент единственным наиболее эффективным способом лечения СД2 является ограничение углеводов (16). Это первая стратегия, которая должна применяться для лечения таких пациентов. К сожалению, это лечение, которое слишком редко используется.

Рада сообщить, что группа Вирта под руководством доктора Сары Холлберг использует высокожирную низкоуглеводную диету для обращения вспять СД2. http://galinaleb.com/dr-sarah-hallbergs-ted-talk/ , еще один пост http://galinaleb.com/avoid-carbs-not-fat/ ‎. Г.Л.


Д-ра. Майкл и Мэри Дэн Идес являются авторами 14 книг в области здравоохранения, питания и физических упражнений, включая бестселлер Protein Power.

Доктор Майкл Идес родился в Спрингфилде, штат Миссури, и получил образование в Миссури, Мичигане и Калифорнии. Он получил степень бакалавра в области машиностроения в Калифорнийском государственном политехническом университете и степень доктора медицины в Университете Арканзаса. После завершения медицинского обучения и последипломного обучения он и его жена Мэри Дэн основали Medi-Stat Medical Clinics, сеть амбулаторных амбулаторных семейных клиник в центральном Арканзасе. С 1986 года доктор Майкл Идес работает в бариатрической, пищевой и метаболической медицине. Он и его жена занимались частной практикой, посвящая свое клиническое время исключительно бариатрической и диетологической медицине, получая непосредственный опыт лечения более 6000 человек, страдающих от высокого кровяного давления, диабета, повышенного уровня холестерина и триглицеридов и ожирения с их режимом питания.

Вместе супруги-врачи Eadеs дают многочисленные лекции широкой общественности и различным общественным организациям о своих методах лечения. Они оба были приглашенными экспертами по питанию на более чем 150 радио и телевизионных шоу, включая национальные сегменты для FOX и CBS.


References

  1. Sharpey-Schäfer EA. The Endocrine Organs: An introduction to the study of internal secretion. London: Longmans, Green, 1916.
  2. Lee Y, Berglund ED, Wang MY, Fu X, Yu X, Charron MJ, Burgess SC, Unger RH. Metabolic manifestations of insulin deficiency do not occur without glucagon action. Proc Natl Acad Sci USA. 109.37(2012): 14972-6.
  3. Boutens L, Stienstra R. Adipose tissue macrophages: going off track during obesity. Diabetologia. 59.5(2016): 879-94.
  4. Taylor R, Holman RR. Normal weight individuals who develop type 2 diabetes: the personal fat threshold. Clin Sci (Lond). 128.7(2015): 405-10.
  5. Unger RH, Scherer PE. Gluttony, sloth and the metabolic syndrome: a roadmap to lipotoxicity. Trends Endocrinol Metab. 21.6(2010): 345-52.
  6. Unger RH. Lipotoxic diseases. Annu Rev Med. 53(2002): 319-36.
  7. Unger RH. Minireview: weapons of lean body mass destruction: the role of ectopic lipids in the metabolic syndrome. Endocrinology. 144.12(2003): 5159-65.
  8. Shimabukuro M, Zhou YT, Levi M, Unger RH. Fatty acid-induced beta cell apoptosis: a link between obesity and diabetes. Proc Natl Acad Sci USA. 95.5(1998): 2498-502.
  9. Lingvay I, Esser V, Legendre JL, Price AL, Wertz KM, Adams-Huet B, Zhang S, Unger RH, Szczepaniak LS. Noninvasive quantification of pancreatic fat in humans. J Clin Endocrinol Metab. 94.10(2009): 4070-6.
  10. Unger RH, Roth MG. A new biology of diabetes revealed by leptin. Cell Metab. 21.1(2015): 15-20.
  11. Chavez JA, Summers SA. A ceramide-centric view of insulin resistance. Cell Metab. 15.5(2012): 585-94.
  12. Lee Y, Berglund ED, Yu X, Wang MY, Evans MR, Scherer PE, Holland WL, Charron MJ, Roth MG, Unger RH. Hyperglycemia in rodent models of type 2 diabetes requires insulin-resistant alpha cells. Proc Natl Acad Sci USA. 111.36(2014): 13217-22.
  13. Schwarz JM, Neese RA, Turner S, Dare D, Hellerstein MK. Short-term alterations in carbohydrate energy intake in humans. Striking effects on hepatic glucose production, de novo lipogenesis, lipolysis, and whole-body fuel selection. J Clin Invest. 96.6(1995): 2735-43.
  14. Brown MS, Goldstein JL. Selective versus total insulin resistance: a pathogenic paradox. Cell Metab. 7.2(2008): 95-6.
  15. Mendez CE, Walker RJ, Eiler CR, Mishriky BM, Egede LE. Insulin therapy in patients with type 2 diabetes and high insulin resistance is associated with increased risk of complications and mortality. Postgrad Med. 1-7(2019).
  16. Feinman RD, Pogozelski WK, Astrup A, Bernstein RK, Fine EJ, Westman EC, Accurso A, Frassetto L, Gower BA, McFarlane SI, et al. Dietary carbohydrate restriction as the first approach in diabetes management: critical review and evidence base. Nutrition. 31.1(2015): 1-13.

2,251 просмотров всего, 1 просмотров сегодня

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *