Действие и побочные эффекты СИОЗС

Фармакокинетика СИОЗС

из статьи в Википедии Селективные Ингибиторы Обратного Захвата Серотонина

Биотрансформация СИОЗС происходит в печени, а их метаболиты выводятся через почки. Поэтому серьёзные нарушения функций этих органов являются противопоказаниями для применения данных препаратов[7].

Пароксетин и флувоксамин метаболизируются до неактивных веществ. Флуоксетин на пути N-метилирования метаболизируется до норфлуоксетина, сертралин метаболизируется до дезметилсертралина, а циталопрам — до дезметилциталопрама. Эти метаболиты тоже блокируют захват серотонина[7].

Скорость выведения из организма отдельных препаратов этой группы различна. Большинство СИОЗС имеют длительный период полувыведения (не менее суток), позволяющий применять их один раз в день. Исключение составляет флувоксамин: его следует принимать два раза в сутки[39]. Период полувыведения у флувоксамина составляет 15 ч.[7]

Наиболее продолжительный период полувыведения у флуоксетина[7], он составляет 1—3 сут после однократного применения и 4—6 сут после достижения равновесной концентрации. Период полувыведения его активного метаболита норфлуоксетина составляет 4—16 сут; препарат выводится в виде норфлуоксетина в течение 1 нед[40]. При таком периоде полувыведения необходимо несколько недель для достижения устойчивой концентрации и такой же период для полного выведения препарата из организма после прекращения его приёма. Поэтому максимальный клинический эффект флуоксетина может проявиться через несколько недель после начала его приёма и сохраняться продолжительное время после его отмены[26].

Длительный период полувыведения обусловливает меньший риск развития синдрома отмены в случае резкого прекращения приёма флуоксетина[39].

Побочные эффекты флуоксетина могут сохраняться в течение более длительного времени, чем у других СИОЗС, риск развития серотонинового синдрома на фоне лекарственных взаимодействий также выше. Кроме того, фармакокинетика флуоксетина носит нелинейный характер, и повышение его дозы приводит к непропорциональному повышению уровня препарата в крови[39] (как и повышение дозы пароксетина, который тоже имеет нелинейную фармакокинетику[26]), соответственно к непропорционально выраженному клиническому действию и таким же непропорционально выраженным проявлениям побочных эффектов[26].

Флувоксамину присуща слабо выраженная нелинейная фармакокинетика, а циталопрам и сертралин отличаются линейной фармакокинетикой[26].

На уровень концентрации пароксетина (и, возможно, флуоксетина) в большей степени, чем у других СИОЗС, влияет возраст больного. У пациентов старше 65 лет, соматически благополучных, уровень его концентрации может быть на 50—100% выше, чем у пациентов более молодого возраста. Возрастные отличия в уровнях концентрации различных СИОЗС имеют большое значение, так как пациенты пожилого возраста часто принимают комплексные медикаментозные назначения, а действие СИОЗС на определённые энзимы системы цитохром P450 зависит от концентрации препарата[26].

Уровень концентрации флувоксамина в крови не зависит от возрастных особенностей пациента, однако у женщин концентрация этого препарата всегда на 40—50% выше, чем у мужчин. Уровень концентрации сертралина у мужчин юношеского возраста на 35% ниже, чем у молодых женщин и людей пожилого возраста[26].

При терапевтических концентрациях СИОЗС в крови не существует чёткой корреляции между дозировкой препарата и клинической реакцией, то есть наращивание дозировки препарата не влияет существенно на его лечебный эффект. Поэтому лекарственный мониторинг (измерение концентрации препарата в крови) во время применения СИОЗС в большинстве случаев не проводится. Проводить его имеет смысл прежде всего у больных с индивидуальными особенностями метаболизма — замедленным или ускоренным процессом выведения, который обусловливает более высокую или более низкую концентрацию лекарств в крови[26].

Все препараты группы СИОЗС с высокой активностью связываются с белками плазмы (95—96% флуоксетина, пароксетина и сертралина, циркулирующих в крови, находятся в связанном состоянии), что определяет низкую эффективность гемодиализа в целях выведения этих препаратов при отравлениях, вызванных их передозировкой[7].

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами СИОЗС являются желудочно-кишечные, такие как тошнота, рвота, диспепсия, боли в животе, диарея, запоры. Возможно и развитие анорексии с потерей веса[3]. Желудочно-кишечные побочные действия, особенно тошнота, часто развиваются на 1-й — 2-й неделе терапии и обычно проходят быстро (тогда как побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, включая нарушения сна, могут сохраняться длительное время). Хотя СИОЗС часто вызывают умеренное снижение массы тела при кратковременной купирующей терапии, известно также о возможности её прибавки при длительной поддерживающей терапии некоторыми, но не всеми СИОЗС[4].

К побочным эффектам СИОЗС относятся также бессонница, обострение тревоги, головная боль, головокружение, отсутствие либо снижение аппетита, физическая слабость, повышенная утомляемость, сонливость, тремор, потливость, сексуальные нарушения (ослабление либидо или потенции, торможение (замедление) эякуляции либо аноргазмия, фригидность), экстрапирамидные расстройства[41][32] (акатизия, острая дистония, паркинсонизм и состояния, сходные с поздней дискинезией[32]), гиперпролактинемия (повышение пролактина)[42][43], остеопороз[44].

Бессонница — один из наиболее частых побочных эффектов СИОЗС, возникающий в 20—25 % случаев. В исследованиях, включавших применение полисомнографии, отмечалось снижение эффективности сна на фоне приёма СИОЗС, увеличение количества полных или частичных пробуждений[45].

Кроме того, возможны раздражительность, агрессивность, повышенная возбудимость и нервозность, дисфория, инверсия знака фазы из депрессии в манию или гипоманию либо учащение и ускорение цикла с формированием «быстрого цикла»[45][46][47].

Нередко отмечались случаи так называемого СИОЗС-индуцированного апатического синдрома — возникающих при приёме СИОЗС утраты мотивации и эмоционального притупления, не являющихся результатом седации или симптомом депрессии; этот синдром носит дозозависимый характер и обратим при отмене, приводит к значительному снижению качества жизни у взрослых, социальным трудностям и трудностям в обучении у подростков[48][49].

Возможны также лейкопения, тромбоцитопения[7], желудочно-кишечные кровотечения[2][50][51][52][53], внутричерепные кровоизлияния (риск этого побочного эффекта очень низкий)[54], повышенный риск солнечных ожогов[55], повышение уровня холестерина[56], неспецифические изменения на ЭКГ[7]. Редкими побочными эффектами СИОЗС являются брадикардия, гранулоцитопения, судороги, гипонатриемия, поражение печени, серотониновый синдром[57], отёки[58]. Иногда приём СИОЗС приводит к развитию закрытоугольной глаукомы[59][60].

СИОЗС на позднем сроке беременности могут оказывать тератогенное действие[26][61]. При их приёме повышен также риск самопроизвольных абортов[62][63][64] и преждевременных родов[64][65][66], повышен риск низкого веса при рождении[64]. Применение СИОЗС во время третьего триместра беременности связано с симптомами отмены у новорождённых, а также с повышенным риском лёгочной гипертензии[50]. Высказывается утверждение, что приём пароксетина[67][64] и флуоксетина в первом триместре беременности повышает риск нарушений развития сердца у плода[67][68], хотя эти данные не всегда подтверждаются[62][63]. Есть также данные о том, что приём ингибиторов обратного захвата серотонина во время беременности может, вероятно, приводить к нарушениям психического развития у детей, в частности расстройствам аутистического спектра[69][65].

В первые дни применения флуоксетина, а также, возможно, и на дальнейших этапах лечения могут наблюдаться акатизия, головные боли, нарушение остроты зрения, аллергические реакции, преимущественно кожные[7]. При применении флуоксетина крайне редко наблюдались случаи злокачественного нейролептического синдрома[26].

Циталопрам в дозах более 40 мг в день может вызвать изменения электрической деятельности сердца, что нарушает ритм, включая смертельно опасную пируэтную тахикардию (Torsade de Pointes). Этот риск особенно велик для пациентов, уже страдающих заболеваниями сердца, а также для пациентов с низким уровнем калия и магния в крови[70].

Сексуальная дисфункция

СИОЗС могут вызвать различные виды сексуальной дисфункции, такие как аноргазмия, эректильная дисфункция и снижение либидо[8]. Половые дисфункции выявляются у 30—50% пациентов, получающих СИОЗС[4] (по другим данным — 25—73%[71]), и являются наиболее распространённой причиной отказа от приёма этих препаратов[34]. У многих людей сексуальные функции восстанавливаются после отмены антидепрессантов, однако у некоторых пациентов сексуальные побочные эффекты сохраняются на неопределённый срок после прекращения приёма препарата[72].

Пароксетин вызывает статистически более значимый уровень сексуальной дисфункции, чем другие антидепрессанты этой группы[34]. Реже всего вызывает сексуальную дисфункцию флувоксамин[9].

Задержка оргазма[34][73] или отсутствие оргазма[73] является преобладающим сексуальным побочным эффектом у СИОЗС[34][73]. Следующей по частоте сексуальной дисфункцией является снижение либидо; наименее распространены при терапии этими препаратами жалобы на нарушение эрекции и снижение чувствительности половых органов. Кроме того, возможны и другие сексуальные побочные действия: снижение сексуального влечения, ускоренный оргазм, увеличение продолжительности эрекции и др.[34]

Сексуальные побочные эффекты СИОЗС дозозависимы, более высокие дозы вызывают их значительно чаще[34].

Существуют различные подходы к решению этой проблемы[71]:

С другой стороны, эффект СИОЗС в замедлении сексуального возбуждения может использоваться при лечении преждевременной эякуляции[79].

Риск суицида

Несколько исследований показали, что использование СИОЗС связано с более высоким риском суицидального поведения у детей и подростков[80][81][82][83][84], а также, вероятно, у молодых взрослых[83]. Например, в 2004 году Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (англ. Food and Drug Administration, FDA, USFDA) проанализировало клинические исследования на детях с большим депрессивным расстройством и выявило статистически значимое увеличение риска «возможных суицидальных мыслей и суицидального поведения» у приблизительно 80 %[85].

Реже исследования были безрезультатными[86].

Мнение относительно того, могут ли СИОЗС повышать риск самоубийства у взрослых пациентов, является дискуссионным. Сведения на этот счёт противоречивы[87][88][89][90][91]. Например, в 2005 году был проведён мета-анализ 702 рандомизированных контролируемых исследований, куда вошло более 87 000 пациентов (Fergusson и соавт.); этот анализ показал значительное повышение риска суицидальных попыток — но не завершённых суицидов — при приёме СИОЗС по сравнению с плацебо[92]. С другой стороны, авторы мета-анализа по 277 РКИ, куда вошло 40 000 пациентов (Gunnell и соавт.), не обнаружили никаких доказательств в пользу повышения риска суицидов при приёме СИОЗС[1]:112.

Мета-анализ 342 РКИ с участием более 99 000 пациентов (Stone и соавт.) показал, что использование антидепрессантов связано с повышенным риском суицидального поведения у детей, подростков и молодых взрослых[50]. По результатам проведенного в 2006 году Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США анализа 372 плацебо-контролируемых испытаний СИОЗС и сходных с ними препаратов, охватившего около 100 000 пациентов, примерно до 40-летнего возраста эти лекарства стимулируют суицидальное поведение, а у пациентов в более старшем возрасте данный показатель падает[93].

Специалистами отмечается, что СИОЗС, как и трициклические антидепрессанты, могут привести к возникновению или усилению суицидальных мыслей и суицидальных попыток на ранних стадиях лечения; вероятно, в связи с тем, что в начале лечения представители этой группы препаратов способны вызывать возбуждение и активацию[1]:113. При задержке заметного улучшения после начала приёма антидепрессивных средств настроение остаётся сниженным, чётко выражены чувства вины и безнадёжности, однако энергичность и мотивация улучшаются, что способно привести к усилению суицидальных тенденций. Сходная ситуация может возникать у пациентов, у которых развились акатизия или тревога, вызванные приёмом некоторых СИОЗС[94].

Акатизия, которая может возникнуть в результате побочного действия СИОЗС, способна сама по себе обусловливать повышенный риск самоубийства вследствие сопряжённых с ней труднопереносимого дискомфорта и беспокойства, ажитации и импульсивности[95].

Стоит отметить, что при наличии у пациента суицидальных мыслей применять антидепрессанты со стимулирующим эффектом крайне нежелательно, так как стимулирующие препараты, активируя прежде всего психомоторную сферу, могут способствовать реализации суицидальных намерений. Поэтому желательно применять антидепрессанты с седативным эффектом[96]. Из препаратов группы СИОЗС к стимулирующим антидепрессантам относят флуоксетин[3]. Циталопрам некоторые авторы относят к антидепрессантам сбалансированного действия[3], другие — к антидепрессантам-стимуляторам[6][97]. Не существует единого мнения, к какой из этих групп относить пароксетин[25][97][98].

Стимулирующее (как и седативное) действие антидепрессантов начинает проявляться в первые же недели приёма, в отличие от терапевтического[3]. Возбуждение и бессонницу, которые могут возникнуть при приёме СИОЗС вследствие стимулирующего эффекта, можно устранить путём назначения транквилизатора без отмены антидепрессанта[39].

В целом риск суицида при назначении СИОЗС ниже, чем при назначении трициклических антидепрессантов[1]:113—114[99]. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина менее опасны при передозировке в суицидальных целях по сравнению со старыми антидепрессантами (ТЦА, ингибиторами МАО)[100][101]. Смертельные исходы при передозировке чаще отмечались при комбинированном применении СИОЗС с другими препаратами, в особенности с трициклическими антидепрессантами[100].

Иногда отмечается, что СИОЗС могут вызывать возбуждение и суицидальное поведение даже у здоровых добровольцев[102].

Мания и гипомания

Приём антидепрессантов СИОЗС может приводить к возникновению маниакального состояния[45][58][103][104]. Риск развития мании особенно характерен для флуоксетина, в меньшей мере — для пароксетина, однако у пароксетина этот риск всё же выше, чем у остальных представителей группы СИОЗС[30][46][58].

В целом риск инверсии аффекта (развития мании или гипомании) характерен для антидепрессантов разных групп[103]. Но у пациентов с униполярной депрессией инверсия аффекта происходит редко, в отличие от пациентов с биполярным аффективным расстройством, особенно I типа (при биполярном расстройстве II типа риск данного побочного эффекта промежуточный)[104]. У пациентов с биполярным аффективным расстройством антидепрессанты могут, кроме того, вызывать быструю цикличность[76], смешанные состояния, негативно влиять на течение болезни в целом[105]:320.

Трициклические антидепрессанты при биполярном аффективном расстройстве индуцируют манию или гипоманию гораздо чаще, чем антидепрессанты группы СИОЗС. Применение СИОЗС связано с низким риском инверсии аффекта, который легко может предотвращаться нормотимиками[106] (антидепрессанты в качестве монотерапии применять у пациентов с биполярным расстройством не рекомендуется, они могут использоваться только как дополнение к нормотимикам[107]).

Частота случаев инверсии аффекта применительно к антидепрессантам различных групп в научных публикациях различается, но всё же описано трёхкратное превышение частоты смены фаз при применении трициклических антидепрессантов в сравнении с СИОЗС[1]:22.

Подавляющее большинство специалистов сходятся на том, что трициклические антидепрессанты при биполярном расстройстве следует назначать только в случае значительной тяжести депрессивных расстройств коротким курсом (и непременно в комбинации с литием или другими нормотимиками). Предпочтение следует отдавать антидепрессантам группы СИОЗС или бупропиону.[108]

С другой стороны, существуют и исследования, показывающие, что у пациентов с униполярной депрессией, в отличие от биполярной, СИОЗС вызывают переход в манию или гипоманию несколько чаще, чем трициклические антидепрессанты[108].

По некоторым данным, дети и подростки особенно склонны к развитию мании, индуцированной СИОЗС[109].

В редких случаях инверсия аффекта может возникать как следствие отмены антидепрессанта. Чаще всего возникновение мании при этом отмечалось вследствие отмены трициклических антидепрессантов (у пациентов, страдающих униполярной депрессией) и вследствие отмены СИОЗС (у пациентов, страдающих биполярной депрессией)[110].

Синдром отмены

Риск синдрома отмены характерен для антидепрессантов различных групп (СИОЗС, ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты) и может включать в себя как соматическую, так и психическую симптоматику[111]. Синдром отмены СИОЗС может возникнуть в первые несколько дней после отмены препарата и спонтанно проходит в течение нескольких недель[112][113][114].

Для СИОЗС с коротким периодом полувыведения (пароксетин и др.), характерно развитие более тяжёлого синдрома отмены, чем для СИОЗС с длительным периодом полувыведения (флуоксетин и др.). У пациентов, получавших СИОЗС с длительным периодом полувыведения, развитие реакций отмены может быть отсроченным[115].

Отмена пароксетина наиболее часто приводит к этому синдрому по сравнению с другими СИОЗС.[112][116] Отмена флувоксамина также нередко вызывает этот синдром; очень существенно реже его вызывает отмена флуоксетина или сертралина.[117]

Синдром отмены СИОЗС в тех или иных случаях может включать в себя такие симптомы, как головокружение, усталость, слабость, головные боли, миалгия, парестезии, тошнота[112], рвота, диарея, зрительные нарушения, бессонница, тремор, неустойчивость походки, раздражительность[116], астения[118], тревожность, апатия, ночные кошмары[115], нервозность, ажитация[119], колебания настроения, двигательные нарушения[114], мания или гипомания, панические атаки, гриппоподобные симптомы, аритмии[111]. Стоит отметить, что различия в проявлениях синдрома отмены между пациентами, страдающими депрессией, и пациентами, страдающими тревожными расстройствами, отсутствуют[120].

При возникновении тяжёлых проявлений синдрома отмены рекомендуется возобновить приём антидепрессанта с последующим постепенным снижением дозировки в зависимости от переносимости[112].

Для профилактики синдрома отмены (а также для предупреждения рецидива депрессии) желательно отменять антидепрессанты постепенно, с последовательным снижением дозы на протяжении как минимум 4 недель. При возникновении синдрома отмены или в случае, если препарат принимался в течение 1 года или более, период снижения дозировок должен быть более продолжительным[3].

Применение СИОЗС во время беременности (как и трициклических антидепрессантов) может приводить к синдрому отмены у новорождённых; частота возникновения синдрома в этих случаях неизвестна[121].

В 2012 году в журнале Addiction была опубликована статья, в которой заявлялось о сходстве синдрома отмены СИОЗС и синдрома отмены бензодиазепинов; по мнению авторов статьи, было бы неверно говорить об этих реакциях как о составляющей лишь синдрома зависимости от бензодиазепинов, а не от антидепрессантов группы СИОЗС[122].

Лекарственные взаимодействия

Взаимодействия с другими лекарствами при приёме СИОЗС связаны с их способностью влиять на изоферменты цитохрома Р450. Сочетанное применение с другими лекарственными средствами — один из главных факторов риска нежелательных эффектов антидепрессантов этой группы. Высокий риск лекарственных взаимодействий существует при приёме флуоксетина, взаимодействующего с четырьмя видами изоферментов цитохрома Р450 — 2 D62, C9/10,2 C19 и 3 A3/4 — и флувоксамина, взаимодействующего с изоферментами 1 A2, 2 C19 и 3 A3/4[39]. Мощным ингибитором ферментов печени является и пароксетин. Сертралин менее проблематичен в этом отношении, хотя его влияние на ингибирование ферментов зависит от дозы; циталопрам и эсциталопрам сравнительно безопасны[2].

СИОЗС не следует комбинировать с ингибиторами МАО, так как это может вызвать тяжёлый серотониновый синдром[123].

При назначении ТЦА совместно с СИОЗС трициклические антидепрессанты необходимо применять в меньших дозах и следить за их уровнем в плазме крови, поскольку такое сочетание может привести к повышению уровня ТЦА в крови и к повышенному риску токсичности[76].

Сочетанное применение СИОЗС и солей лития усиливает серотонинергические эффекты антидепрессантов, а также усиливает побочные эффекты солей лития и изменяет их концентрации в крови[124].

СИОЗС могут усиливать экстрапирамидные побочные эффекты типичных нейролептиков. Флуоксетин и пароксетин с большей вероятностью, чем другие СИОЗС, вызывают повышение уровня типичных нейролептиков в крови и, соответственно, усиливают их побочные эффекты или токсичность[76]. Концентрация в крови многих атипичных нейролептиков при приёме СИОЗС тоже повышается[27].

Циметидин может приводить к угнетению метаболизма СИОЗС, повышению их концентрации в крови с усилением их основного действия и побочных эффектов[124].

СИОЗС повышают концентрацию бензодиазепинов в плазме крови[76].

Варфарин в сочетании с СИОЗС приводит к увеличению протромбинового времени и повышению кровоточивости[124].

При одновременном приёме с СИОЗС аспирина или других нестероидных противовоспалительных препаратов[125], а также антикоагулянтов и антиагрегантов[52] повышается риск желудочно-кишечных кровотечений[125][52]. Обезболивающие группы нестероидных противовоспалительных препаратов (аспирин, ибупрофен, напроксен) могут снижать эффективность СИОЗС[126][127]:

В сочетании с алкоголем или седативными, снотворными препаратами СИОЗС приводят к усилению угнетающего влияния седативных снотворных средств и алкоголя на ЦНС с развитием нежелательных эффектов[124].

Серотониновый синдром

Представляет собой редкий, однако потенциально смертельно опасный побочный эффект антидепрессантов, который может возникать при комбинированном приёме СИОЗС с некоторыми другими препаратами, воздействующими на уровень серотонина в ЦНС (особенно антидепрессантами с серотонинергическим действием). Риск развития серотонинового синдрома наиболее высок при сочетанном применении СИОЗС и ингибиторов МАО[123].

К клиническим проявлениям серотонинового синдрома относят симптомы трёх групп: психические, вегетативные и нервно-мышечные нарушения[132]. Могут развиваться ажитация, тревога, маниакальный синдром[132], гипомания, повышенная восприимчивость, дисфория, бессонница[133]:72, галлюцинации, делирий, спутанность сознания, мутизм, кома[132]. К симптомам вегетативной дисфункции относятся боли в животе, понос, повышение температуры тела (от 37—38 °C до 42° и выше), головные боли, слезотечение, расширенные зрачки, учащённое сердцебиение, учащённое дыхание, колебания артериального давления, тошнота[132], рвота, усиление кишечных шумов, слюнотечение, приливы[133]:73, озноб, повышенное потоотделение[134]. К нервно-мышечным нарушениям относятся акатизия, припадки, гиперрефлексия, нарушения координации, миоклонус, окулогирные кризы, опистотонус, парестезии, мышечная ригидность, тремор[132], тризм, иногда дизартрия. Самыми типичными и яркими проявлениями серотонинового синдрома считаются клонус и гиперрефлексия[133]:72.

Тяжёлыми осложнениями серотонинового синдрома являются сердечно-сосудистые нарушения[123], ДВС-синдром, рабдомиолиз, миоглобинурия, почечная, печёночная и мультиорганная недостаточность, метаболический ацидоз[132], гиперкалиемия, респираторный дистресс-синдром взрослых, аспирационная пневмония, недостаточность кровообращения, инсульт[133]:76—77, лейкопения, тромбоцитопения, тонико-клонические судороги[41].

Помимо сочетания с СИОЗС ингибиторов МАО, к серотониновому синдрому может привести сочетание с СИОЗС следующих препаратов:

Существуют отдельные сообщения о возникновении серотонинового синдрома при монотерапии СИОЗС в начале курса лечения, при резком повышении дозировки или при интоксикации этим препаратом[132]. Причиной серотонинового синдрома может стать даже единичная терапевтическая доза СИОЗС[133]:66.

Для профилактики серотонинового синдрома необходимо ограничивать использование серотонинергических препаратов в комбинированной терапии[123]. Между отменой СИОЗС и назначением других серотонинергических средств следует выдерживать промежуток в две недели[137], равно как и между отменой флуоксетина и назначением других СИОЗС[123]. Промежуток не менее пяти недель необходим между отменой флуоксетина и назначением необратимого ИМАО, для пожилых пациентов — не менее восьми[123]. При переводе с необратимых ИМАО на СИОЗС следует выдерживать перерыв четыре недели; при переводе с моклобемида на СИОЗС достаточно 24 часов[123].

При возникновении серотонинового синдрома первым и основным мероприятием является отмена всех серотонинергических средств[138], что у большинства пациентов приводит к быстрому уменьшению симптомов на протяжении 6—12 часов и к их полному исчезновению в течение суток[132]. Другими необходимыми мероприятиями являются симптоматическая терапия и индивидуальный уход[134]. Лечение пациентов с серотониновым синдромом должно осуществляться стационарно в отделении реанимации или интенсивной терапии с участием терапевтов и токсикологов. При этом нужен мониторинг основных функций организма[133]:81—82. В тяжёлых случаях — назначение антагонистов серотонина (ципрогептадин (англ.), метисергид)[134]; дезинтоксикационная терапия и другие мероприятия, направленные на поддержание жизненно важных функций[123]: понижение температуры тела, искусственная вентиляция лёгких[138], снижение артериального давления при гипертензии[136], парализация с помощью недеполяризующих миорелаксантов[133]:84 и др.

Меры предосторожности

СИОЗС с осторожностью применяют у пациентов, больных эпилепсией (необходим тщательный контроль; при развитии припадков препарат отменяют), при одновременном проведении электросудорожной терапии (затягивание припадков описано на фоне приёма флуоксетина), при сердечно-сосудистых заболеваниях, при грудном вскармливании (назначать лишь в том случае, если для этого есть чёткие показания: отмечались случаи неблагоприятных реакций у младенцев[9]) и при беременности[3].

Следует учитывать, что применение СИОЗС связано с повышенным риском кровотечений (особенно у лиц пожилого возраста, принимающих другие препараты, которые разрушают слизистую оболочку кишечника или нарушают свёртывание крови). В частности, необходимо рассмотреть назначение гастропротективных препаратов у людей пожилого возраста, использующих нестероидные противовоспалительные средства или аспирин[2]. С осторожностью назначают СИОЗС пациентам, которым предстоят хирургические операции, а также пациентам с нарушенным гемостазом[27].

Антидепрессанты группы СИОЗС, хоть и незначительно, но могут влиять на концентрацию внимания и координацию (например, при управлении транспортными средствами)[3].

Противопоказания

Маниакальные состояния, повышенная чувствительность к препарату, сопутствующее лечение ингибиторами МАО[3], эпилепсия, беременность и кормление грудью[118]. Флуоксетин нежелательно применять также при наличии в анамнезе мании, индуцированной антидепрессантами[139].

Флуоксетин противопоказан при тяжёлой почечной недостаточности, пароксетин и циталопрам при тяжёлой почечной недостаточности можно применять только в сниженных дозах. При заболеваниях печени не следует применять сертралин, а флуоксетин и циталопрам допустимо использовать лишь в сниженных дозах[46].

Пароксетин противопоказан при приступах глаукомы[25].

У пациентов, для которых характерен повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений на фоне приёма СИОЗС (пожилой возраст или желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе), необходимо избегать использования циталопрама[39].

СИОЗС нельзя применять при отравлениях алкоголем, психотропными средствами и другими лекарствами[7].

Критика

Хотя многие исследователи считают серотониновую гипотезу верной, она часто подвергается критике: заявляется, что строгих научных подтверждений этой гипотезы нет. Как утверждают критики, современные исследования нейронауки не дали возможности подтвердить предположение, согласно которому в основе депрессии лежит дефицит серотонина в ЦНС. Не подлежит сомнению, что антидепрессанты группы СИОЗС ингибируют обратный захват серотонина, однако значение этого факта в улучшении психического состояния пациентов подвергается сомнению. Тем не менее тезис, согласно которому СИОЗС исправляют нейрохимический дисбаланс, по-прежнему широко используется производителями в их рекламе и оказывает сильное влияние на потребителя[140].

В то время как в СМИ широко распространено утверждение, что депрессию вызывает дефицит серотонина[141], авторы академических работ о психиатрии относятся к этому утверждению гораздо более скептически[141][142]:182.

Данные некоторых клинических исследований показывают связь между приёмом пароксетина, флуоксетина, сертралина и возникновением враждебности, агрессивными действиями, суицидальными поступками[143]. Риски самоубийства и склонности к самоубийству при использовании СИОЗС значительно выше, чем сообщают фармацевтические компании. Эксперты FDA и независимые исследователи обнаружили, что крупные фармкомпании скрывают случаи суицидальных мыслей и поступков — в частности, обозначая их как «эмоциональную лабильность». Кроме того, по меньшей мере три компании: GlaxoSmithKline, Eli Lilly and Company и Pfizer — добавляли в результатах клинических исследований случаи самоубийств и попыток самоубийства в группу плацебо, если они происходили до того, как пациенты были рандомизированы по группам. Часто не регистрируются события, связанные с суицидальными намерениями, вызванными препаратом, если они произошли вскоре после отмены СИОЗС; наконец, данные о многих исследованиях, показавших нежелательные результаты, полностью скрывают[144].

Широкую известность в США получили случаи суицида и других видов агрессивного поведения на фоне приёма флуоксетина (прозака) и судебные иски к фармакологической компании Eli Lilly and Company по этому поводу. В общей сложности против Eli Lilly было подано 70 исков. Во всех случаях утверждалось, что до начала приёма этого препарата пациенты не испытывали тягу к самоубийству[145]. Внутренние документы компании свидетельствуют, что Eli Lilly длительное время скрывала информацию о самоубийствах вследствие приёма прозака при клинических испытаниях и объясняла их передозировкой или проявлением депрессии[141]. К 2000 году сумма компенсаций в связи с прозаком достигла $50 млн[146].

По данным ВОЗ, у пациентов, принимающих пароксетин, имеются наиболее тяжёлые по сравнению с пациентами, принимающими любые другие антидепрессанты, проблемы отмены. GlaxoSmithKline — компания, производящая пароксетин, — длительное время отрицала проблему привыкания к этому препарату. В 2002 году FDA опубликовала предупреждение, а Международная федерация ассоциаций фармацевтических производителей объявила по американскому телевидению о том, что компания GlaxoSmithKline виновна во введении общественности в заблуждение относительно пароксетина[144].

В материалах Би-би-си (2002 год) утверждалось, что приём сероксата (пароксетина) может приводить к сильному беспокойству, актам агрессии, к самоповреждениям и самоубийству, вызывать зависимость и тяжёлый синдром отмены. В частности, по результатам судебного заседания в американском штате Вайоминг было признано, что сероксат стал основной причиной смерти четырёх человек (убийства Дональдом Шеллом трёх членов своей семьи и его самоубийства). Показания на суде давал известный психиатр Дэвид Хили[147].

Как отмечалось в программе Би-би-си, синдром отмены пароксетина может быть настолько стойким, что постепенное снижение дозы может осуществляться чрезвычайно медленно. Было обнаружено, что по результатам собственных исследований компании GlaxoSmithKline синдром отмены возникал у большинства принимавших пароксетин здоровых добровольцев[147].

После программы Би-би-си о пароксетине создатели программы получили 1374 писем от зрителей, в основном пациентов. Во многих из них шла речь об актах насилия или самоповреждения, возникших в начале лечения этим препаратом или непосредственно после повышения его дозировки. Как отмечают Дэвид Хили, A. Herxheimer, D. B. Menkes (2006), эти данные нельзя считать лишь отдельными сообщениями, так как анализ четко указывает на связь этих действий с дозировкой; кроме того, самоотчёты об актах насилия предоставлялись пациентами, прежде не склонными к агрессивным действиям; эти данные также согласуются с анализом отчётов, касающихся актов насилия во время приёма пароксетина, предоставленных британской организации MHRA (The Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency) врачами с 1991 по 2002 год[143].

В целом против компании было выдвинуто несколько десятков исков. Юристам пострадавших сторон удалось получить доступ к внутренней документации компании и сделать на основании её изучения вывод, что GlaxoSmithKline ещё в 1989 году имела сведения о восьмикратном повышении риска самоубийства при приёме её препаратов[148].

В своей статье, опубликованной в журнале BMJ в 2015 году, Дэвид Хили называет серотониновую гипотезу «мифом», распространившимся в обществе благодаря активному стремлению фармацевтических компаний и психиатров продвигать на рынок антидепрессанты группы СИОЗС, терапевтический эффект которых в действительности не доказан. Хили отмечает, что СИОЗС неэффективны при тяжёлых суицидальных депрессиях, для которых характерен, по-видимому, избыток кортизола, а не недостаток серотонина[149].

Публикация Хили вызвала ряд возражений — в частности, в том же журнале была напечатана статья Александра Лэнгфорда, в которой говорилось, что психиатры не являются ленивыми редукционистами, какими намеревается представить их Хили: они отлично осознаю́т, что механизмы действия антидепрессантов не до конца известны, но, тем не менее, антидепрессанты работают, и механизм их действия может быть многообразен. Лэнгфорд подчёркивает, что антидепрессанты СИОЗС стали так распространены в клинической практике не из-за предполагаемого заговора врачей и фармацевтов, а по причине лучшего (в сравнении с ТЦА) профиля побочных эффектов и низкой токсичности при передозировке[150].

Систематизированный обзор 29 опубликованных и 11 неопубликованных клинических исследований (авторы обзора — C. Barbui, T. Furukawa, A. Cipriani, 2008) показал, что пароксетин не превосходит плацебо в отношении общей эффективности и переносимости лечения. Данные результаты не были искажены выборочным отбором опубликованных исследований[151].

По данным опубликованного в журнале Lancet мета-анализа исследований, в которых оценивалось применение СИОЗС у детей и подростков в возрасте от 5 до 18 лет (авторы мета-анализа — C. J. Whittington, T. Kendall, P. Fonagy и др., 2004), при учёте неопубликованных исследований благоприятный профиль риск-польза изменился для некоторых СИОЗС на неблагоприятный[152].

В 2008 году был проведен анализ (Turner и соавторы) как опубликованных, так и неопубликованных исследований действия 12 антидепрессантов; данные этих исследований были предоставлены авторам анализа Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration — FDA)[153]. В число этих 12 антидепрессантов вошли в том числе препараты группы СИОЗС: циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, пароксетин и сертралин[154]. Было обнаружено, что 94% из публиковавшихся ранее испытаний показали преимущество антидепрессантов в сравнении с плацебо; однако, рассмотрев результаты и публиковавшихся, и не публиковавшихся испытаний, Turner с соавторами обнаружили, что лишь около 51% из них демонстрируют преимущество в сравнении с плацебо. Из 74 рассмотренных исследований только 38 имели положительные результаты, и почти все они были опубликованы. Исследования же с отрицательными или сомнительными результатами оказались по преимуществу либо не опубликованными (22 исследования), либо опубликованными с искажением результатов, в результате чего они представали как позитивные (11 исследований)[153].

В книге известного американского психолога Ирвинга Кирша «Новые лекарства императора: Разрушение мифа об антидепрессантах» (The Emperor’s New Drugs: Exploding the Antidepressant Myth by Irving Kirsch) описаны результаты обзора исследований, данные которых были получены из FDA, в том числе исследований, результаты которых умалчивались фармакокомпаниями, поскольку эти результаты были отрицательными[155]. Кирш рассматривал данные о клинических испытаниях, которые предоставлялись FDA для предварительного одобрения шести наиболее широко используемых антидепрессантов, в том числе представителей группы СИОЗС прозака (флуоксетина), паксила (пароксетина), золофта (сертралина) и селексы (циталопрама). В общей сложности было 42 клинических испытания 6 препаратов. По данным Кирша, результаты большинства из них оказались отрицательными[155].

Проанализировав эти исследования, Кирш отмечал, что разница между препаратами и плацебо в среднем составляла лишь 1,8 балла по шкале Гамильтона — разница хоть и значимая статистически, но бессмысленная клинически; причём эти результаты были почти одинаковы для всех шести препаратов. Тем не менее, поскольку исследования с положительными результатами широко публиковались, а исследования с отрицательными результатами скрывались, общественность и медицинские работники пришли к убеждению, что эти препараты являются высокоэффективными антидепрессантами[155].

Согласно данным мета-анализа, проведённого Ирвингом Киршем и соавторами, разница между антидепрессантами и плацебо достигала клинического значения лишь при очень тяжёлой депрессии[12] (при более чем 28 баллах по шкале Гамильтона). В мета-анализ вошли данные относительно четырёх антидепрессантов, предоставленные FDA, включая флуоксетин и пароксетин[154].

Кирш обратил внимание и на тот факт, что некоторые препараты, не являющиеся антидепрессантами (опиаты, седативные средства, стимуляторы, растительные лекарственные средства и др.), оказывают при депрессии такое же действие, как и антидепрессанты. Обнаружив, что почти любая таблетка с побочными эффектами была несколько более эффективной при лечении депрессии, чем инертное плацебо, Кирш выдвинул гипотезу, что наличие побочных эффектов позволяло пациентам, участвовавшим в исследованиях, догадаться, что они получают активное лечение, а не плацебо, и эта догадка, как подтвердили интервью с пациентами и врачами, в некоторых случаях приводила к улучшению состояния. По-видимому, причина того факта, что антидепрессанты, похоже, работают лучше при купировании тяжёлой депрессии, чем в менее тяжёлых случаях, состоит в том, что пациенты с тяжёлыми симптомами, скорее всего, получают более высокие дозы и, соответственно, испытывают больше побочных эффектов[155].

Результаты проведённого Киршем мета-анализа вызвали широкий резонанс и обсуждались как в научных журналах, так и в популярных средствах массовой информации[16].

В ином аспекте, чем И. Кирш, подходит к критике применения антидепрессантов известный журналист Роберт Уитакер (англ.), автор книги «Анатомия эпидемии: стимуляторы, психотропные препараты и невероятный бум психических расстройств в США», получившей в 2011 году премию Ассоциации журналистских и издательских расследований (англ.) за лучшее журналистское расследование 2010 года (как отметили представители Ассоциации, «эта книга представляет собой глубокий анализ медицинских и научных публикаций, богатый убедительными лаконичными примерами»)[156]. По утверждению Уитакера, именно применение психотропных препаратов приводит к тому, что у пациентов с диагнозами депрессии, шизофрении и других психических расстройств начинает развиваться «химический дисбаланс»[155].

Уитакер отмечает, что количество нетрудоспособных пациентов с психическими расстройствами значительно возросло с середины 1950-х годов — с того времени, когда начали применяться психотропные препараты, — и психические заболевания стали часто приобретать хроническое течение. Причина этого, по мнению Уитакера, находится в воздействии препаратов на нейромедиаторы: в частности, когда антидепрессанты группы СИОЗС увеличивают уровень содержания серотонина в синапсах, это вызывает компенсаторные изменения (по принципу отрицательной обратной связи). В ответ на высокий уровень содержания серотонина выделяющие его нейроны (пресинаптические нейроны) начинают выделять его меньше, а постсинаптические нейроны становятся нечувствительными к нему[155].

После нескольких недель приёма психотропных препаратов компенсаторные усилия мозга становятся безрезультатными, и возникают побочные эффекты, которые отражают механизм действия препаратов. К примеру, СИОЗС могут вызвать эпизоды мании из-за избытка серотонина. По мере появления побочных эффектов их часто лечат другими препаратами, и многим пациентам в конечном счёте назначается коктейль из психотропных средств, прописываемых для коктейля из диагнозов (назначение «стабилизаторов настроения» при диагнозе «биполярное аффективное расстройство» и др.)[155].

В результате при длительном применении психотропных средств возникают долговременные изменения в функционировании нейронов. Согласно Уитакеру, сняться с препаратов чрезвычайно трудно, поскольку, когда их приём прекращается, компенсаторные механизмы остаются без противодействия. В случае, если прекращается приём антидепрессанта группы СИОЗС, уровень содержания серотонина стремительно падает, так как пресинаптические нейроны не выделяют его в нормальных количествах, а постсинаптические нейроны уже не обладают достаточным количеством рецепторов для него. (Аналогичным образом может подняться уровень содержания дофамина, когда отменяются антипсихотические препараты.)[155]

Все эти факторы, как считает Уитакер, приводят к ятрогенной (то есть непреднамеренной медикаментозно обусловленной) эпидемии дисфункции мозга[155].

В начале 1990-х годов известный американский психиатр, автор многих научных трудов, книг и статей, издатель, член Американской психиатрической ассоциации Питер Бреггин предположил наличие проблем в исследовательской методологии селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Уже в 1991 году в своей книге «Мой ответ прозаку» (англ. Talking Back to Prozac) он утверждал, что приём прозака вызывает проявления насилия, суицидальные мысли и маниакальные состояния. Бреггин разрабатывал эту тему во многих последующих книгах и статьях по отношению ко всем новым антидепрессантам. В 2005 году Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США стало требовать нанесения на упаковку антидепрессантов СИОЗС чёрной рамки (англ.) с предупреждением о связи приёма препарата с суицидальным поведением у детей[157]. Позже это предупреждение распространилось и на молодых совершеннолетних (в США — от 18 до 21 года). Также, наряду с упомянутыми чёрными рамками, появились новые предупреждения общего плана. В них были указаны многие другие негативные эффекты, впервые обозначенные Бреггином в его книге «Ядовитая психиатрия» (англ. Toxic Psychiatry): Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств особо отметило вызываемые препаратами «враждебность», «раздражительность» и «маниакальные состояния». В 2006 году оно распространило предупреждения на взрослых потребителей препарата пароксетина[158]. Эти меры Управление предприняло только через 15 лет после того, как Бреггин впервые написал на данную тему.

Бреггин также утверждал, что в действительности антидепрессанты не оказывают терапевтического эффекта и что впечатление, будто они работают, создаётся эффектом плацебо, а также в некоторых случаях — временным облегчением благодаря вызываемой ими эйфории или эмоциональному уплощению[159].

В отличие от книги Бреггина «Мой ответ прозаку», которая после выхода была практически проигнорирована прессой, книга «Бумеранг прозака» (англ. Prozac Backlash), критический труд о СИОЗС гарвардского психиатра Джозефа Гленмюллена, получила широкое освещение в средствах массовой информации[160]. Бреггин выразил недовольство по этому поводу в своей следующей книге «Книга фактов об антидепрессантах» (The Antidepressant Fact Book):

« Научный анализ, проделанный Гленмюлленом в 2000 году, относительно того, как СИОЗС могут вызывать суицидальные намерения, проявления насилия и другие поведенческие отклонения, в основном тот же самый, что и анализ в моих более ранних подробных аналитических исследованиях… сотнях моих выступлений в СМИ и в моих свидетельских показаниях по судебным делам, к которым Гленмюллен также имел доступ. Кроме того, Гленмюллен интервьюировал мою жену и соавтора моих работ Джинджер Бреггин с целью обеспечения материала для своей книги; мы выслали ему исследовательские документы из нашего собрания, которые он не мог добыть иным способом. К нашему разочарованию, в своей книге Гленмюллен буквально исключает наше участие, никогда не упоминая мое авторство многих продвигаемых им идей и не признавая моих результатов… Тем не менее его книга очень полезна…»[161] »

Гленмюллен так и не ответил на притязания Бреггина, что не помешало им вдвоём выступать на ежегодной конференции (в Куинсе, Нью-Йорк, в 2004 году) Международного центра исследований в психиатрии и психологии. Бреггин по-прежнему даёт высокие оценки работ Гленмюллена.

В 2002 году Бреггин был нанят в качестве эксперта одной из выживших жертв массового убийства в школе «Колумбайн» в деле против производителей антидепрессанта флувоксамина (лювокс). В своем выступлении Бреггин отметил: «…Эрик Харрис [один из убийц] страдал от аффективного расстройства, вызванного приёмом психотропного препарата (конкретно — лювокса), с депрессивными и маниакальными проявлениями, которые достигли психотического уровня с агрессией и суицидальными действиями»[162].

В ходе посмертного анализа, взятого у Эрика Харриса, в его крови было обнаружено содержание флувоксамина на терапевтическом уровне[163]. Ранее Харрис также принимал другой прописанный ему врачом антидепрессант — сертралин (золофт). П. Бреггин утверждал, что один или оба этих препарата могли вызвать действия, совершённые Харрисом, и что побочные эффекты от этих препаратов включают повышенную агрессивность, отсутствие чувства раскаяния и сожаления, деперсонализацию и маниакальные состояния[164]. Согласно газете The Denver Post, судья выражал недовольство высказываниями экспертов[165]. В конце концов иск был прекращен с условием, что производители лювокса пожертвуют 10 000 долларов США в пользу Американского общества борьбы с раком[162].

Пол Эндрюс, эволюционный биолог из Университет Макмастера, в статье, написанной в соавторстве и опубликованной в журнале Frontiers in Psychology (2012), указывал, отмечая большую эволюционную значимость серотонина и его роль в поддержании гомеостаза организма, что серотонин регулирует многие жизненно важные процессы (рост и гибель нейронов, активация тромбоцитов и процесса свёртывания крови, температура организма, пищеварение и работа кишечника, электролитный баланс, репродуктивная функция и др.) и что приём антидепрессантов может приводить ко многим неблагоприятным последствиям для здоровья, при этом их терапевтическая эффективность в лечении депрессии скромна. По утверждению П. Эндрюса, исследования, которые претендуют на то, чтобы доказать, что антидепрессанты способствуют нейрогенезу, сомнительны; напротив, существуют данные, что они вызывают апоптоз. При их весьма умеренной эффективности антидепрессанты в случае долгосрочного лечения повышают восприимчивость к депрессии у пациентов вследствие компенсаторных процессов, происходящих из-за длительного воздействия этих препаратов на уровень серотонина[50].

По данным, приведенным Полом Эндрюсом, трёхмесячный риск рецидива для пациентов, принимавших плацебо, составил лишь 21,4%, в то время как риск после прекращения антидепрессанта составил 43,3% (для СИОЗС), 47,7% (для СИОЗСН), 55,2% (для трициклических антидепрессантов), 61,8% (для флуоксетина) и 75,1% (для ИМАО). Пол Эндрюс также указывает на данные проведенного в Великобритании исследования (Коупленд и соавт., 2011), в котором участвовали пациенты старше 65 лет (средний возраст — 75 лет): риск смерти в течение года составил 7,04% для лиц, не принимавших антидепрессанты, 8,12% — для лиц, принимавших антидепрессанты группы ТЦА, 10,61% — для лиц, принимавших СИОЗС, 11,43% — для принимавших другие антидепрессанты[50].

Питер Гётше (англ.), один из основателей Кокрейновского сотрудничества, профессор дизайна и анализа клинических исследований Копенгагенского университета, автор более 70 статей в ведущих медицинских журналах, таких как, в частности, British Medical Journal и The Lancet, утверждает, что проблема зависимости от СИОЗС не менее серьёзна, чем ранее — зависимость от бензодиазепинов, а до них — от барбитуратов. Он упоминает, что снижение приёма бензодиазепинов более чем на 50% было компенсировано аналогичным увеличением продаж СИОЗС и что СИОЗС используются почти для всех тех же состояний, что и бензодиазепины: врачам стало удобно заявлять, будто многие симптомы, ранее относимые к проявлениям тревожных расстройств, в действительности представляют собой проявление депрессии, и благодаря этому рекомендовать СИОЗС тем же пациентам. В результате миллионы пациентов стали зависимы от препаратов данной группы. По мнению Гётше, симптомы, возникающие при резкой отмене СИОЗС, чаще всего являются симптомами не рецидива депрессии, а абстиненции. Он обвиняет фармкомпании в упорном замалчивании фактов зависимости от СИОЗС, в том числе игнорировании самых ранних исследований, показавших, что даже здоровые добровольцы становятся зависимыми после лишь нескольких недель на этих препаратах[144].

Гётше обвиняет также Британский лекарственный регулятор в искажении данных о реакциях отмены СИОЗС: анализ сообщений о неблагоприятных событиях, проведенный независимыми исследователями, показал, что симптомы отмены были классифицированы как умеренные в 60% случаев и как тяжёлые в 20% случаев тем же Британским регулятором, который объявил общественности, что они лёгкие. До 2003 года Британский лекарственный регулятор утверждал, что СИОЗС не вызывают зависимости, но в том же году ВОЗ опубликовала доклад, где отмечалось, что три препарата группы СИОЗС (флуоксетин, пароксетин и сертралин) входят в топ-30 лекарств с наивысшим потенциалом лекарственной зависимости, о котором когда-либо сообщалось[144].

Тщательно контролируемое когортное исследование пациентов, страдающих депрессией (авторы публикации — C. Coupland, P. Dhiman, R. Morriss и др., BMJ), в возрасте старше 65 лет показало, что СИОЗС чаще приводят к негативным последствиям (в том числе к повышенной смертности), чем более старые антидепрессанты или отсутствие лечения[144].

Примечания

 

Treatment Advocacy Center Newsletter — November 15 2002

 

139 просмотров всего, 1 просмотров сегодня

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *