Пищевая модуляция неалкогольной жировой болезни печени и инсулинорезистентности

Nutritional Modulation of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Insulin Resistance

Ханнеле Йки-Ярвинен

Abstract

Tермин неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) охватывает целый ряд заболеваний, начиная от простого стеатоза (неалкогольная жировая дистрофия печени, НАЖ) и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и до цирроза печени. НАФЛ увеличивает риск фиброза печени. Если печень жирная по причине резистентности к инсулину, ожирения и отсутствия физической активности, она перепроизводит глюкозу и триглицериды, что приводит к гиперинсулинемии и низкой концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Последние признаки предрасполагают к диабету 2 типа и сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ). Поэтому понимание влияния пищевой модуляции содержания жира в печени и инсулинорезистентности представляет интерес для профилактики и лечения НАЖБП.

Гипокалорийные, особенно низкоуглеводные, кетогенные диеты быстро снижают содержание жира в печени и связанные с ним метаболические нарушения. Тем не менее, любой тип ограничения калорийности кажется эффективным в долгосрочной перспективе. Изокалорические диеты, содержащие 16–23 % жира и 57–65% углеводов, снижают содержание жира в печени по сравнению с рационами с 43–55% жира и 27–38% углеводов. Диеты, богатые насыщенными (SFA) по сравнению с мононенасыщенными (MUFA) или полиненасыщенными (PUFA) жирными кислотами, представляются особенно вредными, поскольку они повышают как печеночный жир, так и резистентность к инсулину. Перекармливание насыщенными жирами или углеводами увеличивает содержание жира в печени. Прием витамина Е снижает содержание жира в печени и фиброз, но не влияет на резистентность к инсулину.

1. Введение

Определение NAFLD. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) определяется как стеатоз (более 5-10% гепатоцитов имеют макроскопический стеатоз) [1], не связанный с чрезмерным употреблением алкоголя (определено в последнем руководстве Американской ассоциации Исследование заболеваний печени, когда потребление алкоголя превышает в среднем 21 напиток в неделю у мужчин и 14 напитков у женщин) [2], или другие состояния, определенные тщательным семейным и медицинским анамнезом, и лабораторные анализы, чтобы исключить хотя бы стеатоз из-за вирусных заболеваний, аутоиммунные причины и перегрузка железом[2]. НАЖБП обычно протекает бессимптомно, и большинство пациентов имеют нормальные показатели трансаминазы (ALT <30–40 Ед/л для мужчин и <20–30 Ед / л для женщин) [3,4], хотя НАЖБП является наиболее частой причиной случайно обнаруженной повышенной функции печени при ткестировании [5]. У некоторых пациентов с НАЖБП имеется неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), который можно диагностировать только с помощью биопсии печени. НАЖБП характеризуется в дополнение к стеатозу баллонным некрозом вблизи стеатозных гепатоцитов, легким воспалением и, возможно, фиброзом [6]. Фиброз характеризуется по шкале от 0 до 4, где 4 — цирроз [6]. Хотя НАЖБП встречается так же часто, как и метаболический синдром (МетС), оценки распространенности НАЖБП варьируют от 3% до 6% [7,8].

Виды НАЖБП. Хотя НАЖБП обычно наблюдается у инсулинорезистентных людей, страдающих ожирением, а иногда и у инсулинорезистентных субъектов без ожирения с MetS («Метаболический НАЖБП») (рис.1), существуют также по крайней мере две общие генетические формы НАЖБП. Аллель в PNPLA3 (rs738409 [G], кодирующая I148M, распространенность 30–50% во всем мире) увеличивает жир в печени («PNPLA3 NAFLD») и риск воспаления и фиброза печени, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [9,10,11,12]. «PNPLA3 NAFLD» не связан с резистентностью к инсулину [10,13]. Другой довольно распространенный полиморфизм, вариант E167K в (E167K) в TM6SF2 (распространенность 15%), также придает восприимчивость к возникновению НАЖБП («TM6SF2 NAFLD») [14]. Носители с «TM6SF2 NAFLD» подвергаются повышенному риску возникновения НАЖБП, но не являются инсулинорезистентными, и их концентрации триглицеридов в циркулирующей крови скорее нормальная или субнормальная, чем повышенная [14,16]. Печеночный нокдаун TM6SF2 снижает секрецию липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) [14,16].

Название объекта — нутриенты-07-05454-g001.jpg

фигура 1

Патофизиология «Метаболической НАЖБП», причины и следствия которой напоминают инсулинорезистентность/метаболический синдром (МетС). Переедание и отсутствие физической активности предрасполагают к обоим условиям. Избыток глюкозы, фруктозы и аминокислот превращается в триглицериды (TG) в печени посредством липогенеза de novo (DNL), путь которого увеличивается при НАЖБП [17]. Изменения в микробиоте кишечника при ожирении увеличивают проницаемость кишечника для бактериальных компонентов, таких как липополисахарид (LPS), которые могут способствовать воспалению как в жировой ткани, так и в печени [18]. Переедание приводит к расширению жировой ткани, гипоксии, усилению фиброза и гибели клеток. Мертвые адипоциты окружают макрофаги, которые продуцируют цитокины, такие как альфа-некроз опухоли, и хемокины, такие как белок-1 хемоаттрактанта моноцитов. Это ухудшает способность инсулина ингибировать липолиз, т.е. ингибировать высвобождение свободных жирных кислот (FFA), и приводит к дефициту инсулин-сенсибилизирующего цитокина адипонектина. Последние два изменения способствуют синтезу внутрипеченочно-клеточного TG. Способность инсулина подавлять продукцию глюкозы и VLDL ухудшается в результате мягкой гипергликемии и гиперинсулинемии, гипертриглицеридемии (TG ↑) и низкой концентрации холестерина HDL (ЛВП Чхор ↓). В жирной печени также вырабатываются многие другие факторы, такие как печеночные ферменты аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ), С-реактивный белок (СРБ) и факторы свертывания [13].

Хотя варианты PNPLA3 или TM6SF2 увеличивают содержание жира в печени и риск развития НАСГ, они не увеличивают риск развития диабета 2 типа или сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), что согласуется с отсутствием резистентности к инсулину. Это подразумевает, что целью лечения пациентов с «PNPLA3 НАЖБП» и TM6SF2 НАЖБП »является профилактика заболеваний печени, а не метаболических осложнений. Однако у одного и того же человека могут быть «метаболические НАЖБП» и НАЖБП, связанные с генетическими вариантами [15]. Этиология НАЖБП может повлиять на реакцию печени на диетические вмешательства (см. Ниже).

Значимость. Пациенты с НАЖБП имеют повышенный риск смертности от ССЗ, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [19]. Недавние проспективные исследования с парными биопсиями печени противоречили старой догме о том, что НАФЛ является доброкачественной, показывая, что НАФЛ может прогрессировать до НАСГ и клинически значимого фиброза [8]. Недавний метаанализ 411 пациентов с подтвержденной биопсией НАЖБП определил среднюю скорость прогрессирования. Частота прогрессирования фиброза 1 стадии составила 14,3 года для НАФЛ и 7,1 года для пациентов с НАСГ [20]. Принимая во внимание этот медленный темп прогрессирования и отсутствие утвержденных фармакотерапевтических средств для НАЖБП, существует достаточно времени, чтобы изменения образа жизни повлияли на развитие НАЖБП.

НАЖБП и инсулинорезистентность. Печень является местом производства двух ключевых компонентов инсулинорезистентности / MetS , глюкозы в сыворотке крови натощак и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), которые содержат большинство циркулирующих триглицеридов. У субъектов с НАЖБП, обусловленным избыточным весом и неактивностью («Метаболический НАЖБП»), способность инсулина нормально подавлять выработку глюкозы и ЛПОНП нарушается [21,22]. Гипергликемия стимулирует секрецию инсулина и тем самым вызывает гиперинсулинемию (рис. 1). Высокая концентрация ЛПОНП приводит к снижению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и образованию мелких плотных частиц ЛПНП, которые, как известно, обладают высокой степенью атерогенности (см. Обзор [23]). Печень, однажды жирная, также вырабатывает многие другие маркеры сердечно-сосудистого риска, такие как С-реактивный белок и факторы коагуляции [13] (рис. 1).

NAFLD and insulin resistance. The liver is the site of production of two key components of the insulin resistance/MetS, fasting serum glucose and very-low density lipoprotein (VLDL), which contains most of circulating triglycerides. In subjects with NAFLD attributable to being overweight and inactive (“Metabolic NAFLD”), the ability of insulin to normally suppress production of glucose and VLDL is impaired [21,22]. Hyperglycemia stimulates insulin secretion and thereby induces hyperinsulinemia (Figure 1). The high concentration of VLDL leads to lowering of high-density lipoprotein (HDL) cholesterol and to generation of small dense LDL particles, which are known to be highly atherogenic (see [23] for review). The liver, once fatty, also overproduces many other markers of cardiovascular risk such as C-reactive protein and coagulation factors [13] (Figure 1).

Последующий обзор сфокусирован на анализе исследований, сравнивающих влияние различных диет на содержание жира в печени и чувствительность к инсулину при сходной общей калорийности. Исследования подгруппированы в зависимости от их калорийности (изокалорийная/гипокалорийная/гиперкалорийная). Исследования, сравнивающие диеты с низким содержанием жира/высоким содержанием углеводов и рационом с высоким содержанием жира/низким содержанием углеводов, показаны в таблице Таблице 1, а исследования, сравнивающие влияние различных типов сахаров на содержание жира в печени и чувствительность к инсулину в Таблице 2. Влияние диетического жира на накопление жира в печени недавно проанализированы в отличном обзоре [24].

The ensuing review is focused on analyzing studies comparing effects of different diets on liver fat content and insulin sensitivity in the face of a similar total caloric content. The studies are subgrouped based on their caloric content (isocaloric/hypocaloric/hypercaloric). Studies comparing low fat/high carbohydrate to high fat/low carbohydrate diets are shown in Table 1 and studies comparing effects of different types of sugars on liver fat content and insulin sensitivity in Table 2. The influence of dietary fat on liver fat accumulation has recently been analyzed in an excellent review [24].

Таблица 1

Исследования, сравнивающие влияние низкого содержания жира с высоким содержанием углеводов и высокого содержания жира с низким содержанием углеводов на печеночный жир и чувствительность к инсулину.

N ИМТ (кг / м2) Возраст (Годы) Продолжительность Расчет Кал % Жир% Карбус Жир печени (%) Метод чувствительности до и после Изменения чувствительности к инсулину Год изменения

10 33 43 2 недели C ISO 16% 61% 10–8 * fS -Ins Улучшено 2005 [25]

56% 31% 10–13 ухудшилось

20 29 34 3 недели P ISO 20% 65% 4,0–3,5 * Зажим NS 2011 [26]

55% 30% 2,2-2,6 Н.С.

61 31 30–65 10 недель P ISO 40% a 39% 3.2–2.3 * fS -Ins NS 2012 [27]

43% b 40% 3.2–3.5 Ухудшение

45 30 35–70 8 недель P ISO 28% 53% 17,7–16,1 fS -Ins NS 2012 [28]

42% c 40% 7.4–5.2 ↓ * NS

35 27 69 4 недели P ISO 23% 57% 2.2–1.7 ↓ fS -Ins NS 2013 [29]

43% 38% 1,2-1,6 Н.С.

12 32 55 6 недель C ISO 21% d 49% 11,2–10,0 Зажим NS * 2013 [30]

44% и 34% 14,2–8,6 ↓ * Улучшено

22 37 44 11 недель P HYPO 20% 65% 11.2–6.2 ↓ fS -Ins Улучшено * 2009 [31]

75% 10% 12.4–7.7 ↓ Улучшено

18 35 45 2 недели P HYPO 34% 50% 19–8,6 ↓ * fS -Ins NS 2011 [32]

59% 8% 22–15,8 ↓ NS

102 32 45 6 месяцев P HYPO «с пониженным содержанием жира» 9,6–5,6 ↓ fS -Ins Улучшено 2011 [33]

« Уменьшенное количество углеводов» 7,6–4,0 ↓ Улучшено

39 23 25 7 дней P HYPER + фруктоза 12–14 ч ↑ fS -Ins NS 2010 [34]

+ жир 11-21h ↑ NS

39 18–27 20–38 7 недель P HYPER 40% f 43% 0,75–0,79 fS -Ins NS 2014 [35]

36% г 48% 0,96–1,5 * NS

Сокращения: N = количество завершивших, ИМТ = индекс массы тела, Yrs = года, WKS = неделя, мес = месяцы, С = кроссовер, Р = параллельный, Cal = калорийность по отношению к базовой линии диете, ISO = изокалорийный , HYPO = гипокалорийным , HYPER = гиперкалорийный ,% жира% углеводов =% жира и% углеводов. Increase Значительное увеличение, ↓ значительное уменьшение до и после, * значительная разница в изменениях между двумя различными диетами, fS -Ins = инсулин сыворотки натощак, зажим = эугликемическая техника гиперинсулинемического зажима инсулина. а = 10% SFA, 13% POLY; b = 20% SFA, 8% POLY; c обогащен МОНО, насыщенным жиром, как в контрольной руке; d 36% SFA / 39% MONO / 24% POLY; e 31% SFA / 51% MONO / 18% POLY; f 11% SFA и 13% POLY; г 16% SFA и 4% POLY, ч Единицы для жира в печени, ммоль / кг. NS = без существенных изменений. Изменения в жировой ткани печени в таблице рассчитаны на основе средних изменений. + фруктоза = добавление 3,5 г / день фруктозы / кг обезжиренной массы, + жир = добавление 30% от общего количества калорий в виде жира.

Таблица 2

Влияние фруктозы по сравнению с другими углеводами на жир печени и чувствительность к инсулину.

N ИМТ (кг / м2) Возраст (Годы) Продолжительность Расчет Кал Фруктоза Диета Другие CARB Диета Жир печени (%) Метод чувствительности до и после Изменения чувствительности к инсулину Год ссылки

32 29 34 2 недели P ISO FRU 25% b 7.2–7.5 fS -Ins ухудшилось в 2013 году [36]

GLU 25% b 8,0–7,9 NS c

11 75 кг a 25 7 дней C HYPER FRU 35% b 2.1–3.2 ↑ fS -Ins NS 2010 [37]

GLU 35% б 2.1- 3.3 ↑ Н.С.

20 25 30 10 недель Р ГИПЕРИММУНОГЛОБУЛИНЕМИИ FRU +600 кал / сут 1,3-1,8 Fs -ins Н.С. 2012 [38]

GLU +600 кал / день 1,6-2,1 Н.С.

22 32 39 6 месяцев P HYPER SSB +430 кал / день 3,7–5,0 ↑ * fS -Ins NS 2012 [39]

Молоко +454 кал / день 12.7-11.6 Н.С.

64 27 42 10 недель Р ГИПЕРИММУНОГЛОБУЛИНЕМИИ HFCS 8% -30% б 11.8-13.7 Fs -ins NS 2013 [40]

САХАРОЗА 8% -30% б 14.9-13.0 Н.С.

32 29 34 2 недели P HYPER FRU + 25% b 7,2–8,9 ↑ fS -Ins NS 2013 [36]

GLU + 25% б 8.0-10.1 ↑ NS

28 22 23 6–7 дней P HYPER FRU 3 г / кг день 9,0–18,5 ↑ fS -Ins Ухудшилось в 2013 году [41]

GLU 3 г / кг день 12.9-16.1 Н.С.

Сокращения: N = количество завершивших, ИМТ = индекс массы тела, Yrs = года, WKS = неделя, мес = месяцы, D = день, С = кроссовером, Р = параллельным, Cal = калорийностью по отношению к базовой линии питания, FRU = фруктозы , HFCS = кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, GLU = глюкоза, NS = без существенных изменений (до и после диеты), ISO = изокалорийный , HYPER = гиперкалорийный , SSB = подслащенный сахарный напиток, increase значительное увеличение после и до, * существенная разница при изменении между двумя диетами fS -Ins = инсулин сыворотки натощак, зажим = методика зажатия инсулина с помощью эугликемической гиперинсулинемии . a = масса тела, b =% от общего потребления энергии, c NS = без существенных изменений. Изменения в жировой ткани печени в таблице рассчитаны на основе средних изменений.

2. Влияние различных диет на НАЖБП и чувствительность к инсулину.

В целом, как показано на Рисунке 2 , содержание энергии в рационе является наиболее важным фактором, влияющим на содержание жира в печени, поэтому потеря веса рекомендуется всем пациентам с избыточной массой тела или ожирением с НАЖБП [2], учитывая, что обычные гипокалорийные диеты не в состоянии Для достижения постоянной потери веса у пациентов с патологическим ожирением бариатрическая хирургия становится все более важной в лечении НАЖБП. Потеря веса после бариатрической операции вызывает улучшение стеатоза , некровоспаления, фиброза и инсулинорезистентности. NASH не является противопоказанием для хирургического вмешательства, если оно не осложнено циррозом или портальной гипертензией (см. [42,43,44,45] для обзоров).

Рисунок 2

Влияние диетического состава на содержание жира в печени, выраженное в виде относительного изменения от исходного уровня, измеренного с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии (1H-MRS). Диеты, сравнивающие изокалорические диеты с низким содержанием жиров / высоким содержанием углеводов (с низким содержанием жиров и высоким содержанием жиров) с высоким содержанием жиров/с низким содержанием углеводов (с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов) (верхняя панель слева, 1 = [25], 2 = [26], 3=[29]), изокалорический с низким содержанием насыщенных жиров/с высоким содержанием полиненасыщенных жиров (с низким содержанием SFA и высоким PUFA) с высоким содержанием насыщенных / с низким содержанием полиненасыщенных жиров (с высоким содержанием SFA с низким PUFA) или изокалорийный с высоким содержанием мононенасыщенных (с высоким MUFA) с низким содержанием мононенасыщенных жиров (с низким MUFA) (верхняя панель справа 4 = [27], 5 = [28], 6 = [30]) диет. Нижние панели отображают эффекты гипокалорийной диеты с низким содержанием жиров и высоким содержанием жиров по сравнению с диетами с высоким содержанием жиров и низким содержанием жиров (панель слева, 7 = [31], 8 = [32], 9 = [33]) и гиперкалорийной низким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов по сравнению с Диеты с высоким содержанием жира и низким содержанием углеводов (10 = [34]) и высоким содержанием PUFA с низким SFA по сравнению с низким содержанием PUFA и высоким SFA (11 = [35]) на содержание жира в печени.

Effect of dietary composition on liver fat content, expressed as relative change from baseline measured by proton magnetic resonance spectroscopy (¹H-MRS). Diets comparing isocaloric low fat/high carbohydrate (Low Fat High Carb) to high fat/low-carbohydrate (High Fat Low Carb) diets (upper panel on the left, 1 = [25], 2 = [26], 3 = [29]), isocaloric low saturated fat/high polyunsaturated fat (Low SFA High PUFA) to high saturated/low polyunsaturated fat (High SFA Low PUFA) or isocaloric high monounsaturated (High MUFA) to low monounsaturated fat (Low MUFA) (upper panel on the right, 4 = [27], 5 = [28], 6 = [30]) diets. The bottom panels depict effects of hypocaloric Low Fat High Carb compared to High Fat Low Carb diets (panel on the left, 7 = [31], 8 = [32], 9 = [33]) and hypercaloric Low Fat High Carb vs. High Fat Low Carb (10 = [34]) and High PUFA Low SFA vs. Low PUFA High SFA (11 = [35]) diets on liver fat content.

Genetic etiology of NAFLD may influence the response to a hypocaloric diet. We observed a greater reduction in liver fat in response to a six-day ketogenic diet in subjects homozygous for the PNPLA3 I148M variant as compared to non-carriers [46]. This finding was recently confirmed in a larger post hoc analysis of 154 patients [47]. In this study, liver fat content measured by ¹H-MRS decreased significantly and 3-fold more in subjects with the GG as compared to CC genotype (11.3% vs. 3.7%).

Генетическая этиология НАЖБП может влиять на реакцию на гипокалорийную диету. Мы наблюдали большее снижение жира в печени в ответ на шестидневную кетогенную диету у лиц, гомозиготных по варианту PNPLA3 I148M, по сравнению с не носителями [46]. Это открытие было недавно подтверждено в более крупном послеоперационном анализе 154 пациентов [47]. В этом исследовании содержание жира в печени, измеренное с помощью 1H-MRS, значительно уменьшилось и в 3 раза больше у субъектов с ГГ по сравнению с генотипом СС (11,3% против 3,7%).

Изокалорические сравнения (Pисунок 2, Tаблица 1). В трех исследованиях, показанных в Tаблица 1, диета с низким содержанием жиров (16–23% от общего количества калорий) и высоким содержанием углеводов (57–65%) сравнивалась с диетой с низким содержанием углеводов (31–38%) — высоким содержанием жиров. (43% –56%) диета. Совершенно последовательно содержание жира в печени снижалось во время диеты с низким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов и увеличивалось во время диеты с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов (PисунокFigure 2 2). С высоким содержанием жиров, а не с низким содержанием углеводов в рационе является вероятной причиной увеличения жира в печени, так как диеты с низким содержанием углеводов, как представляется, особенно эффективны в снижении жира в печени (см. Ниже).

Isocaloric comparisons (Figure 2, Table 1). In three of the studies shown in Table 1, a low fat (16%–23% of total calories)–high carbohydrate (57%–65%) diet was compared to a low carbohydrate (31%–38%)–high fat (43%–56%) diet. Quite consistently, liver fat content decreased during the low fat-high carbohydrate diet and increased during the high fat-low carbohydrate diet (Figure 2). The high fat rather than the low carbohydrate component in the diet is the likely cause of the increase in liver fat since low carbohydrate diets seem particularly effective in reducing liver fat (vide infra).

In the isocaloric comparisons of a high fat–low carbohydrate vs. a low fat–high carbohydrate diets, there were no convincing changes in insulin sensitivity. However, the studies were small and hepatic insulin sensitivity was not assessed directly.

В изокалорических сравнениях диет с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов в рационах с низким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов не было убедительных изменений чувствительности к инсулину. Однако исследования были небольшими, и печеночная чувствительность к инсулину не была оценена напрямую

Гипокалорийные сравнения (Рис. 2, Tабл.1). Даже небольшое снижение веса снижает содержание жира в печени. Например, от двух до шести дней гипокалорийной диеты (-1000 кал / день) уменьшает жир печени на 30-45%, несмотря на тривиальные потери веса [31,46]. В двух исследованиях сравнивались изменения в жировой ткани печени во время кетогенных низкоуглеводных и стандартных гипокалорийных диет в условиях аналогичного снижения массы тела. В этих исследованиях, продолжавшихся два дня и две недели, кетогенная диета снижала содержание жира в печени больше, чем стандартная гипокалорийная диета [31,32]. Однако в исследовании Kirk et al. [31] повторное исследование субъектов через 11 недель больше не показало существенной разницы в снижении содержания жира в печени (Таблица 1). Пациентов обычно помещают на гипокалорийную диету перед бариатрической операцией, чтобы уменьшить объем печени. Низкоуглеводные кетогенные диеты уменьшают объем печени больше, чем стандартные гипокалорийные диеты, скорее всего потому, что низкоуглеводные диеты быстро истощают гликоген печени [48].

Hypocaloric comparisons (Figure 2, Table 1). Even small amounts of weight loss decrease liver fat content. For example, two to six days of a hypocaloric diet (−1000 cal/day) decreases liver fat by 30%–45% in the face of trivial amounts of weight loss [31,46]. Two studies have compared changes in liver fat during ketogenic low-carbohydrate and standard hypocaloric diets in the face of similar decrease in body weight. In these studies lasting two days and two weeks, the ketogenic diet decreased liver fat content more than the standard hypocaloric diet [31,32]. However, in the study of Kirk et al [31], repeat study of the subjects after 11 weeks no longer showed a significant difference in the decrease in liver fat content (Table 1). Patients are commonly placed on a hypocaloric diet prior to bariatric surgery to reduce liver volume. Low-carbohydrate ketogenic diets decrease liver volume more than standard hypocaloric diets, most likely because low carbohydrate diets rapidly deplete liver glycogen [48].

Hypercaloric comparisons (Figure 2, Table 1). Rosqvist et al. [35] compared a diet enriched with SFAs at the expense of PUFAs to a diet rich in PUFAs but poor in SFAs. The extra calories were served as similar looking muffins. Macronutrient composition of the diets was comparable. After seven weeks, weight gain was identical in both groups (1.6 kg) but liver fat content had increased in the high SFA-low PUFA group but not in the other group (Figure 2). In the other study including 39 subjects, seven days of high fat overfeeding (30% caloric excess from fat) increased liver fat content by 86% while fructose overfeeding only increased liver fat by 16% [34]. The difference in the increments in liver fat was not statistically significant.

Гиперкалорийные сравнения (Рис. 2, Tабл.1). Росквист и соавт. [35] сравнили диету, обогащенную SFAs за счет PUFA, с диетой, богатой PUFA, но бедной SFA. Дополнительные калории были поданы в виде похожих кексов. Макроэлементный состав рационов был сопоставим. Через семь недель прирост веса был одинаковым в обеих группах (1,6 кг), но содержание жира в печени увеличилось в группе с высоким SFA-низким PUFA, но не в другой группе (Рисунок 2). В другом исследовании, включавшем 39 субъектов, семь дней переедания с высоким содержанием жира (30% избытка калорий от жира) увеличивали содержание жира в печени на 86%, в то время как перекармливание фруктозой только увеличивало содержание жира в печени на 16% [34]. Разница в приросте жира в печени не была статистически значимой.

3. Влияние типа жира на НАЖБП и чувствительность к инсулину.

Высокий SFA — низкий PUFA против низкого SFA — высокий PUFA. В самом крупном изокалорическом исследовании [27] состав макронутриентов практически не изменился, но качество жира отличалось. Содержание жира в печени снижалось во время диеты с высоким содержанием PUFA и низким уровнем SFA по сравнению с рационом с высоким содержанием SFA и низким уровнем PUFA. Это говорит о том, что либо SFA, либо PUFA регулируют содержание печени. Уровень инсулина натощак увеличивался в группе с высоким SFA-низким ПНЖК и оставался неизменным в группе с высоким PUFA-низким ПНЖК (Таблица 1). Этот результат подтверждает предыдущие данные, такие как исследование KANWU на 162 субъектах, показывающее, что изокалорическое замещение диетической SFA на MUFA в течение трех месяцев ухудшает чувствительность к инсулину и снижает уровень холестерина ЛПНП [49]. Нарушение чувствительности к инсулину было связано с SFA, а не с диетой MUFA, что согласуется с несколькими более мелкими исследованиями [50].

High MUFA. Two isocaloric studies compared the effect of increasing total fat content using mainly MUFAs [28,30]. Although total fat content was higher both in the study of Bozzetto et al. (42% vs. 28%) [28] and the study of Ryan et al. (44% vs. 21%) [30], liver fat content decreased with the diets enriched with MUFAs. However, the lower carbohydrate content of the MUFA could also have contributed to the lowering of liver fat content.

As summarized in an extensive review, MUFAs do not impair insulin sensitivity as do SFAs [50]. For example, MUFAs did not affect insulin sensitivity In the “KANWU” study [49] or in the more recent large 24-week “RISCK” study where subjects were randomized to consume either a high SFA or a high MUFA diet [51].

Высокий уровень MUFA. В двух изокалорических исследованиях сравнивался эффект увеличения общего содержания жира с использованием в основном MUFA [28,30]. Хотя общее содержание жира было выше как в исследовании Bozzetto et al. (42% против 28%) [28] так и исследовании Ryan et al. (44% против 21%) [30], содержание жира в печени снижалось на диетах, обогащенными MUFA. Однако более низкое содержание углеводов в MUFA также могло бы способствовать снижению содержания жира в печени.

Как обобщено в обширном обзоре, MUFA не влияют на чувствительность к инсулину, как SFA [50]. Например, MUFAs не влияет на чувствительность к инсулину В на «KANWU» исследовании [49] или в более позднем большом 24-недельном «RISCK» исследование , где предметы были рандомизированы потреблять либо высокую SFA или диеты с высоким содержанием Mufa [51].

4. Влияние типа углеводов на НАЖБП и чувствительность к инсулину.

In contrast to glucose, fructose bypasses the rate-limiting step of glycolysis catalyzed by phosphofructokinase in the liver (see [52] for review). It therefore can provide more substrates for de novo lipogenesis DNL than glucose and could be predicted to increase intrahepatic triglycerides and VLDL production more than glucose [52]. Five studies have compared effects of fructose or high fructose corn syrup to glucose or sucrose overfeeding on liver fat content (Table 2). Of these, only one short-term study found fructose but not glucose to increase liver fat [41]. Fructose did not induce insulin resistance in any of the studies. Maersk et al. found six months of sugar-sweetened beverage (SSB) to increase liver fat more than milk [39]. However, milk contains only half as much carbohydrate as SSB the rest being protein and fat. These data and the systematic review and meta-analysis by Chung et al. [53] imply that there is not enough evidence to draw conclusions regarding effects of fructose and HFCS compared to sucrose consumption on NAFLD. However, even if a difference in changes in liver fat between the fructose and glucose was not demonstrated, excess carbohydrate calories increased liver fat content in many of the comparative studies as has also been found in high sugar overfeeding studies without another carbohydrate comparator arm [34,46,54,55]. Although not found in studies quantifying liver fat (Table 2), isocaloric fructose (25% of total daily caloric intake for 10 weeks) as compared to glucose consumption has been shown to impair insulin sensitivity [56].

В отличие от глюкозы, фруктоза обходит ограничивающую скорость стадию гликолиза, катализируемого фосфофруктокиназой в печени (см. [52] для обзора). Следовательно, он может обеспечить больше субстратов для DNL липогенеза de novo, чем глюкоза, и можно прогнозировать увеличение внутрипеченочных триглицеридов и продукции ЛПОНП в большей степени, чем глюкозы [52]. В пяти исследованиях сравнивали влияние фруктозы или кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы с перекармливанием глюкозой или сахарозой на содержание жира в печени (Таблица 2). Из них только одно краткосрочное исследование показало, что фруктоза, но не глюкоза, увеличивает жир печени [41]. Фруктоза не вызывала резистентность к инсулину ни в одном из исследований. Maersk et al. обнаружили, что шесть месяцев подслащенного сахаром напитка (SSB) увеличивают жир печени больше, чем молоко [39]. Тем не менее, молоко содержит в два раза меньше углеводов, чем SSB, а остальное — белок и жир. Эти данные и систематический обзор и метаанализ Chung et al. [53] подразумевают, что нет достаточных доказательств, чтобы сделать выводы относительно влияния фруктозы и ГФУ по сравнению с потреблением сахарозы на НАЖБП. Тем не менее, даже если не было продемонстрировано разницы в изменениях жира в печени между фруктозой и глюкозой, избыток углеводов в калориях увеличивал содержание жира в печени во многих сравнительных исследованиях, что также было обнаружено в исследованиях с высоким содержанием сахара без использования другого компаратора углеводов [34,46,54,55]. Хотя в исследованиях по количественной оценке жировой ткани печени (Таблица 2) не обнаружено, изокалорическая фруктоза (25% от общего ежедневного потребления калорий в течение 10 недель) по сравнению с потреблением глюкозы снижает чувствительность к инсулину [[56].

5. Влияние других диетических вмешательств на НАЖБП и чувствительность к инсулину.

Витамин Е. Витамин Е является антиоксидантом, который в дозе 800 МЕ/день, как было показано, улучшает стеатоз, воспаление и раздувание в 96-недельном исследовании в НАСГ [57]. Группа витаминов Е включала 84 субъекта и группу плацебо 83 субъекта с НАСГ, но без диабета. Витамин Е не изменял чувствительность к инсулину или концентрацию липидов. Также было показано, что витамин Е в дозе 800 МЕ/день по сравнению с плацебо разрешает НАСГ у детей в возрасте 8–17 лет с НАЖБП, подтвержденным биопсией [58].

Перейти к:

6. Mechanisms Underlying Nutritional Modulation of Liver Fat Content in Humans Механизмы, лежащие в основе пищевой модуляции содержания жира в печени у людей.

Жирные кислоты в внутригепатоцеллюлярных триглицеридах могут возникать в результате липолиза жировой ткани, DNL, поглощения жирных кислот из остатков хиломикрона и из жирных кислот, выделяющихся при внутрисосудистом гидролизе липопротеинов, богатых триглицеридами [59]. Исследования с использованием стабильных изотопов для отслеживания путей синтеза триглицеридов в печени показали, что как липолиз жировой ткани, так и DNL повышаются при НАЖБП [17,60,61,62] ( (рис. 1).

Пищевая модуляция липолиза. Кратковременное голодание снижает концентрацию глюкозы и инсулина и увеличивает скорость базального липолиза [46,63,64]. Увеличение скорости липолиза, измеряемое стабильным изотопным глицериновым индикатором, тесно связано со снижением уровня инсулина натощак [63]. После голодания в течение ночи, приблизительно 40% от FFA которые поглощают по висцеральной кровати. Эти FFA могут быть использованы для производства кетонового тела, окисления или секретирования в ЛПОНП. В течение шести дней гипокалорийной диеты с низким содержанием углеводов жир печени уменьшается, несмотря на увеличение липолиза, поскольку FFA окисляются и используются для производства кетонового тела, а не хранятся в виде триглицеридов в печени [46]. Были ли эти изменения вызваны снижением энергетического содержания рациона или низким содержанием углеводов, неясно, поскольку имеется очень мало данных, сравнивающих влияние различных диет на содержание жира в печени и липолиз. В исследовании Haufe et al. Сравнивая гипокалорийную диету с низким и высоким содержанием углеводов [33]], FFA натощак увеличивался во время диеты с низким содержанием углеводов, но оставался неизменным во время диеты с высоким содержанием углеводов [33]]. По мнению Jensen et al., Изоэнергетические диеты, по-видимому, не изменяют базальный поток FFA или окисление [65].

Пищевая модуляция ДНЛ. Кратковременное перекармливание углеводами по сравнению с жиром заметно увеличивает DNL [66,67], что в относительном выражении является наиболее распространенным путем при НАЖБП [17]. Однако в абсолютном выражении липолиз является основным источником внутригепатоцеллюлярных триглицеридов как у нормальных субъектов, так и у лиц с НАЖБП [17]. Нет исследований, сравнивающих влияние различных диет на содержание жира в печени и DNL.

Перейти к:

7. Заключительные замечания

7. Concluding Remarks

Studies comparing effects of different diets on liver fat content and insulin sensitivity have included a low number of subjects and lasted a maximum of six months. Nevertheless, some conclusions seem justified. Hypocaloric diets decrease while overfeeding increases liver fat content. Low fat–high carbohydrate as compared to high fat–low carbohydrate diets seem to decrease liver fat and enhance insulin sensitivity in the face of similar isocaloric or hypocaloric total caloric contents. The deleterious effect of high fat seems to be due to SFAs while PUFA or MUFA containing diets may be beneficial. Hypercaloric high carbohydrate diets increase liver fat content, but there are no convincing data to show fructose is worse than glucose, although the metabolism of fructose can be predicted to have more harmful effects on the liver than glucose. The sources of intrahepatocellular triglycerides or impact of genetic forms of NAFLD during different diets have not been systematically studied. Given the high prevalence of both “Metabolic NAFLD”, “PNPLA3 NAFLD” and “TM6SF2 NAFLD” and the associated risks of type 2 diabetes and CVD (“Metabolic NAFLD”) and advanced liver disease (all forms increase the risk of NASH, cirrhosis and HCC), there is a need for large multicenter studies with sufficient numbers of patients to define the composition of a diet which can prevent or reverse these problems.

Исследования, сравнивающие влияние различных диет на содержание жира в печени и чувствительность к инсулину, включали небольшое количество субъектов и продолжались максимум шесть месяцев. Тем не менее, некоторые выводы кажутся оправданными. Гипокалорийная диета уменьшает, а перекармливание увеличивает содержание жира в печени. Похоже на то, что диета с низким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов по сравнению с диетами с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов снижает печеночный жир и повышает чувствительность к инсулину при сходном изокалорическом или гипокалорийном общем содержании калорий. Похоже, что вредный эффект большого количества жира обусловлен SFA, в то время как диеты, содержащие PUFA или MUFA, могут быть полезными. Гиперкалорийные диеты с высоким содержанием углеводов увеличивают содержание жира в печени, но нет убедительных данных, свидетельствующих о том, что фруктоза хуже глюкозы, хотя можно предположить, что метаболизм фруктозы будет оказывать более вредное воздействие на печень, чем глюкоза. Источники внутригепатоцеллюлярных триглицеридов или влияние генетических форм НАЖБП во время различных диет систематически не изучались. Учитывая высокую распространенность как «Метаболического НАЖБП», «PNPLA3 НАЖБП» и «TM6SF2 НАЖБП», так и связанных с ним рисков диабета 2 типа и ССЗ («Метаболического НАЖБП») и прогрессирующих заболеваний печени (все формы повышают риск НАСГ, цирроза печени) и HCC), существует необходимость в больших многоцентровых исследованиях с достаточным количеством пациентов, чтобы определить состав диеты, которая может предотвратить или обратить вспять эти проблемы.

Перейти к:

Подтверждения

Это исследование было поддержаны грантами от ЕС / EFPIA Инновационной инициативы Медикаменты совместного проекта (EMIF гранта №. 115372, HY) , в EPOS (выяснение пути стеатогепатят) консорциум , финансируемый Рамочной программой Европейского Союза Horizon 2020 в соответствии с Соглашением о предоставлении гранта 634413 ,

Перейти к:

Сокращения

AASLD Американская ассоциация по изучению заболеваний печени

АЛТ аланинаминотрансфераза

АСТ Аспартатаминотрансфераза

СРБ С-реактивный белок

Сердечно — сосудистые заболевания сердечно — сосудистые заболевания

DNL de novo липогенез

GGT гамма- глутамилтрансферазы

ГЦК гепатоцеллюлярная карцинома

ЛПВП липопротеинов высокой плотности

ЛПНП липопротеинов низкой плотности

МетС метаболический синдром

MUFA monounsturated жирной кислоты

НАФЛ безалкогольная жирная печень

НАЖБП неалкогольная жировая болезнь печени

НАШ неалкогольный стеатогепатит

PNPLA3 пататин- подобный фосфолипазный домен, содержащий 3

ПНЖК полиненасыщенные жирные кислоты

SFA насыщенная жирная кислота

ССБ подслащенные напитки

TM6SF2 трансмембранный 6 член суперсемейства 2

ЛПОНП липопротеинов очень низкой плотности

Перейти к:

Конфликт интересов

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Перейти к:

Рекомендации

1. Нойшвандер-Тетри Б.А., Колдуэлл С.Х. Неалкогольный стеатогепатит: краткое изложение конференции AASLD по одной теме. Гепатологии. 2003 ; 37: 1202–1219. doi : 10.1053 / jhep.2003.50193. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

2. Chalasani N., Younossi Z., Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K., Charlton M., Sanyal AJ. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени: Практическое руководство Американской гастроэнтерологической ассоциации, American Ассоциация по изучению заболеваний печени и Американский колледж гастроэнтерологии. Гастроэнтерологии. 2012 ; 142: 1592–1609. doi : 10.1053 / j.gastro.2012.04.001. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

3. Браунинг Д.Д., Щепаняк Л.С., Доббинс Р., Нюрнберг П., Хортон Д.Д., Коэн Дж.С., Гранди С.М., Хоббс Х.Х. Распространенность стеатоза печени у городского населения в США: влияние этнической принадлежности. Гепатологии. 2004 ; 40: 1387-1395. doi : 10.1002 / hep.20466. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

4. Котронен А., Вестербека Дж., Бергхольм Р., Пиетилайнен К. Х., Йки-Ярвинен Х. Печеночный жир при метаболическом синдроме. J. Clin . Эндокринол . Метаб . 2007 ; 92: 3490 -3497. doi : 10.1210 / jc.2007-0482. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

5. Кларк Дж. М., Бранкати Ф. Л., Диль А. М. Распространенность и этиология повышенных уровней аминотрансферазы в Соединенных Штатах. Am. J. Gastroenterol . 2003 ; 98: 960-967. doi : 10.1111 / j.1572-0241.2003.07486.x. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

6. Брант Э.М., Клейнер Д.Э., Уилсон Л.А., Бельт П., Нойшвандер-Тетри Б.А., Network NCR Оценка активности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и гистопатологический диагноз при НАЖБП: различные клинико-патологические значения. Гепатологии. 2011 ; 53: 810–820. doi : 10.1002 / hep.24127. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

7. Вернон Г., Баранова А., Юносси З. М. Систематический обзор: эпидемиология и естественная история неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита у взрослых. Aliment. Pharmacol . Тер . 2011 ; 34: 274 –285. doi : 10.1111 / j.1365-2036.2011.04724.x. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

8. Anstee QM, Targher G., Day CP. Прогрессирование НАЖБП к сахарному диабету, сердечно-сосудистым заболеваниям или циррозу. Туземный Преподобный Гастроэнтерол . Гепатол . 2013 ; 10: 330 –344. doi : 10.1038 / nrgastro.2013.41. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

9. Ромео С., Козлитина Дж., Син С., Перцемлидис А., Кокс Д., Пеннаккио Л.А., Бурвинкль Э., Коэн Дж. К., Хоббс Х.Х. Генетическая вариабельность PNPLA3 придает чувствительность к неалкогольной жировой болезни печени. Туземный Жене. 2008 ; 40: 1461–1465. DOI : 10.1038 / ng.257. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

10. Sookoian S., Pirola CJ. Метаанализ влияния I148M варианта пататин-подобного фосфолипазного домена, содержащего ген 3 (PNPLA3), на восприимчивость и гистологическую тяжесть неалкогольной жировой болезни печени. Гепатологии. 2011 ; 53: 1883–1894. doi : 10.1002 / hep.24283. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

11. Трепо Э., Нахон П., Бонтемпи Г., Валенти Л., Фаллети Е., Нишальке Х.Д., Хамза С., Коррадини С.Г., Бурза М.А., Гайот Э. и др. Ассоциация между вариантом PNPLA3 (rs738409 C> G) и гепатоцеллюлярной карциномой: данные мета-анализа данных отдельных участников. Гепатологии. 2014 ; 59: 2170–2177. doi : 10.1002 / hep.26767. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

12. Чжан Л., Ю У., Чжан Х., Пэн Р., Чжу К., Яо А., Ли Х., Чжоу Ю., Ван Х., Пу Л., У Дж. Полиморфизмы PNPLA3 (rs738409) и риск неалкогольной жировой болезни печени и связанных с ней фенотипов: метаанализ. J. Gastroenterol . Гепатол . 2015 ; 30: 821–829. doi : 10.1111 / jgh.12889. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

13. Ыки-Ярвинен Х. Неалкогольная жировая болезнь печени как причина и следствие метаболического синдрома. Ланцет Диабет Эндокринол . 2014 ; 2: 901–910. doi : 10.1016 / S2213-8587 (14) 70032-4. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

14. Козлитина Дж., Смагрис Э., Стендер С., Нордестгаард Б.Г., Чжоу Х.Х., Тибджерг- Хансен А., Фогт Т.Ф., Хоббс Х.Х., Коэн Дж.К. Исследование всей ассоциации идентифицирует вариант TM6SF2, который придает восприимчивость к неалкогольной жирной печени болезни. Туземный Жене. 2014 ; 46: 352 –356. doi : 10.1038 / нг.2901. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

15. Zhou Y., Llaurado G., Oresic M., Hyotylainen T., Orho-Melander M., Yki-Jarvinen H. Циркулирующие сигнатуры триацилглицерина и чувствительность к инсулину при НАЖБП, ассоциированной с вариантом E167K в TM6SF2. J. Hepatol . 2015 ; 62: 657 –663. doi : 10.1016 / j.jhep.2014.10.010. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

16. Mahdessian Х., Таксиархис А., Попов С., Силвейра А., франко- Cereceda А., Hamsten А., Эриксон П., Вант Хуфт F. TM6SF2 является регулятором жирового обмена печени влияющий секрецию триглицеридов и содержание липидных капель в печени. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2014 ; 111: 8913–8918. doi : 10.1073 / pnas.1323785111. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

17. Lambert JE, Ramos-Roman MA, Browning JD, Parks EJ. Повышенный липогенез de novo является отличительной характеристикой лиц с неалкогольной жировой болезнью печени. Гастроэнтерологии. 2014 ; 146: 726–735. doi : 10.1053 / j.gastro.2013.11.049. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

18. Кани П.Д., Осто М., Геуртс Л., Эверард А. Участие кишечной микробиоты в развитии воспаления слабой степени и диабета 2 типа, связанного с ожирением. Кишечные микробы. 2012 ; 3: 279–288. doi : 10,4161 / gmic.19625. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

19. Екстет М., Хэгстр Х., Наср П., Fredrikson М., Сталь П., Kechagias С., Hultcrantz Р. Фиброз этап является самым сильным прогностическим для конкретного заболевания смертности в НАЖБПЕ после того, как до 33 лет Последующего вверх. Гепатологии. 2015 ; 61: 1547–1554. doi : 10.1002 / hep.27368. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

20. Сингх С., Аллен А.М., Ван З., Прокоп Л.Дж., Мурад М.Х., Лумба Р. Прогрессирование фиброза в неалкогольной жировой дистрофии печени против неалкогольного стеатогепатита: систематический обзор и метаанализ исследований парной биопсии. Clin . Гастроэнтерол . Гепатол . 2015 ; 13: 643 –654. doi : 10.1016 / j.cgh.2014.04.014. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

21. Сеппала-Линдроос А., Вехкаваара С., Хаккинен А.М., Гото Т., Вестербека Дж., Совиярви А., Халаваара Дж., Йки-Ярвинен Х. Накопление жира в печени связано с дефектами инсулиновой супрессии глюкозы производство и содержание в сыворотке свободных жирных кислот независимо от ожирения у нормальных мужчин. J. Clin . Эндокринол . Метаб . 2002 ; 87: 3023-3030. doi : 10.1210 / jcem.87.7.8638. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

22. АдиелсМ., ВестербакаДж., Соро-ПаавоненА., ХаккиненА.М., ВехкаваараС., КаслейкМ.Дж. , ПаккардС., ОлофссонС.О., Йки-ЯрвиненХ., ТаскиненМ.Р. идр. Острое подавление скорости секреции VLDL1 инсулином связано с содержанием жира в печени и резистентностью к инсулину. Диабетология . 2007 ; 50: 2356-2365. doi : 10.1007 / s00125-007-0790-1. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

23. Tchernof А., Депре JP Патофизиология висцерального ожирения человека: обновление. Physiol. Rev. 2013 ; 93: 359–404. doi : 10.1152 / physrev.00033.2011. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

24. Грин К.Дж., Ходсон Л. Влияние диетического жира на накопление жира в печени. Питательные вещества. 2014 ; 6: 5018 –5033. doi : 10,3390 / nu6115018. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

25. Вестербакка Дж., Ламми К., Хаккинен А.М., Риссанен А., Салминен И., Аро А., Йки-Ярвинен Х. Содержание жира в пище модифицирует жир печени у лиц с избыточной массой тела, не страдающих диабетом. J. Clin . Эндокринол . Метаб . 2005 ; 90: 2804-2809. doi : 10.1210 / jc.2004-1983. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

26. Ван Херпен Н.А., Шраувен-Хиндерлинг В.Б., Шаарт Г., Менсинк Р.П., Шраувен П. Три недели на диете с высоким содержанием жиров увеличивают накопление липидов в печени и снижают метаболическую гибкость у здоровых мужчин с избыточным весом. J. Clin . Эндокринол . Метаб . 2011 ; 96: E691 –E695. doi : 10.1210 / jc.2010-2243. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

27. БьермоХ., ИггманД., КуллбергДж., ДалманИ., ЙоханссонЛ., ПерссонЛ., БерглундДж., ПулккиК., БасуС., УуситупаМ. идр. Влияние n-6 PUFA по сравнению с SFA на жир печени, липопротеины и воспаление при абдоминальном ожирении: рандомизированное контролируемое исследование. Am. J. Clin . Нутр . 2012 ; 95: 1003–1012. doi : 10.3945 / ajcn.111.030114. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

28. Bozzetto L., Prinster A., Annuzzi G., Costagliola L., Mangione A., Vitelli A., Mazzarella R., Longobardo M., Mancini M., Vigorito C. Печеночный жир уменьшается изоэнергетической диетой MUFA в контролируемом рандомизированном исследовании у пациентов с диабетом 2 типа. Диабет . Забота. 2012 ; 35: 1429–1435. doi : 10.2337 / dc12-0033. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

29. Утцшнайдер К.М., Байер-Картер Дж.Л., Арбакл М.Д., Тидуэлл Дж.М., Ричардс Т.Л., Крафт С. Благотворное влияние стабильной по весу диеты с низким содержанием жира / низким содержанием насыщенных жиров / низким гликемическим индексом для снижения содержания жира в печени у пожилых предметы. Br. J. Nutr . 2013 ; 109: 1096 –1104. doi : 10.1017 / S0007114512002966. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

30. Райан М.С. , Ициопулос С., Тодис Т., Уорд Г., Трост Н., Хофферберт С., О’Ди К., Десмонд П.В., Джонсон Н.А., Уилсон А.М. Средиземноморская диета улучшает стеатоз печени и чувствительность к инсулину у людей с неалкогольной жировой болезнью печени. J. Hepatol . 2013 ; 59: 138–143. doi : 10.1016 / j.jhep.2013.02.012. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

31. Кирк Э., Ридс Д. Н., Финк Б. Н., Майурранян С. М., Паттерсон Б. В. , Клейн С. Диетический жир и углеводы по-разному изменяют чувствительность к инсулину при ограничении калорий. Гастроэнтерологии. 2009 ; 136: 1552–1560. doi : 10.1053 / j.gastro.2009.01.048. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

32. Browning JD, Baker JA, Rogers T., Davis J., Satapati S., Burgess SC. Кратковременная потеря веса и снижение уровня триглицеридов в печени: доказательства метаболического преимущества при ограничении потребления углеводов в рационе. Am. J. Clin . Нутр . 2011 ; 93: 1048 –1052. doi : 10.3945 / ajcn.110.007674. [PMC бесплатная статья] [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

33. ХауфеС., Eņģeļi С., КастП., АвиэйшнДж, УтцУ., ХаасВ., ХермсдорфМ., Mahler А., ВизнерС., БиркенфельдА. Л. идр. Рандомизированное сравнение гипокалорийной диеты с пониженным содержанием жира и углеводов на внутрипеченочном жире у людей с избыточным весом и ожирением. Гепатологии. 2011 ; 53: 1504–1514. doi : 10.1002 / hep.24242. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

34. Sobrecases H., Le KA, Bortolotti M., Schneiter P., Ith M., Kreis R., Boesch C., Tappy L. Влияние кратковременного перекармливания фруктозой, жиром и фруктозой плюс жир на плазму и печень липиды у здоровых мужчин. Диабет . Метаб . 2010 ; 36: 244 –246. doi : 10.1016 / j.diabet.2010.03.003. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

35. Росквист Ф., Иггман Д., Куллберг Дж., Седернаес Дж., Йоханссон Х.Е. , Ларссон А., Йоханссон Л., Альстрем Х., Арнер П., Далман И. Перекармливание полиненасыщенными и насыщенными жирами оказывает различное влияние на печень и накопление висцерального жира у людей. Диабет. 2014 ; 63: 2356-2368. doi : 10.2337 / db13-1622. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

36. Джонстон Р.Д., Стивенсон М.К. , Кроссленд Х., Кордон С.М., Палсиди Э., Кокс Е.Ф., Тейлор М.А., Айтал Г.П., Макдональд И.А. Нет различий между диетой с высоким содержанием фруктозы и высоким содержанием глюкозы на триацилглицерине или биохимии в печени у здоровых мужчин с избыточным весом , Гастроэнтерологии. 2013 ; 145: 1016-1025. doi : 10.1053 / j.gastro.2013.07.012. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

37. Ngo Sock ET, Le KA, Ith M., Kreis R., Boesch C., Tappy L. Влияние кратковременного перекармливания фруктозой или глюкозой у здоровых молодых мужчин. Br. J. Nutr . 2010 ; 103: 939–943. doi : 10.1017 / S0007114509992819. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

38. Сильбернагель Г., Маханн Дж., Унмут С., Шик Ф., Стефан Н., Харинг Х.У., Фриче А. Влияние 4-недельных диет с очень высокой фруктозой / глюкозой на чувствительность к инсулину, висцеральный жир и внутрипеченочные липиды : Предварительное испытание. Br. J. Nutr . 2011 ; 106: 79 –86. doi : 10.1017 / S000711451000574X. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

39. Маерск М., Бэлза А., Stodkilde -Jorgensen Х., Ringgaard С., Чабанова Е., Томсен Х., Педерсен СО, Аструпа А., Richelsen Б. Сахароза-подслащенные напитки увеличивают накопление жира в печени, мышцах и депо висцерального жира: 6-месячное рандомизированное интервенционное исследование. Am. J. Clin . Нутр . 2012 ; 95: 283–289 . doi : 10.3945 / ajcn.111.022533. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

40. Bravo S., Lowndes J., Sinnett S., Yu Z., Rippe J. Потребление сахарозы и кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы не увеличивает печеночный жир или отложение эктопического жира в мышцах. Appl. Physiol. Нутр . Метаб . 2013 ; 38: 681–688. doi : 10.1139 / apnm-2012-0322. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

41. Лекултре В., Эгли Л., Кэррел Г., Хетаз Ф., Крейс Р., Шнайтер П., Босс А., Цвигарт К., Ле К.-А., Бортолотти М. и др. Влияние чрезмерного кормления фруктозой и глюкозой на чувствительность печени к инсулину и внутрипеченочных липидов у здоровых людей. Ожирение. 2013 ; 21: 782–785. doi : 10.1002 / oby.20377. [PubMed] [ CrossRef ] [Google Scholar]

42. Тома С., Дей С.П. , Тренелл М.И. Образные вмешательства дл

…