Лактат. Новый эффект эффекта Варбурга.

Большинство опухолевых клеток производят энергию за счет гликолиза даже в присутствии кислорода. Один из продуктов аэробного гликолиза — молочная кислота (лактат), уровень которой в клетках опухолей довольно высок. Недавнее исследование, опубликованное в Nature, показало, что лактат принимает участие в модификации гистонов и эпигенетической регуляции экспрессии генов.

Credit:
molekuul_be | Shutterstock.com

Эффект Варбурга (аэробный гликолиз) — это биохимический феномен, характерный для большинства клеток злокачественных опухолей, он был открыт Отто Варбургом почти 100 лет назад. Aэробный гликолиз — это метаболический каскад, при котором, глюкоза превращается в пируват и затем в лактат в присутствии кислорода. Впервые аэробный гликолиз был обнаружен в клетках злокачественной опухоли (и сам Варбург ошибочно предположил, что этот процесс и является основной причиной малигнизации), но теперь известно, что он происходит и в других видах клеток. Долгое время лактат считали просто одним из источников энергии в клетке и не предполагали, что он может играть регуляторную роль. Совершенно неожиданным оказалось участие лактата в модификации хроматина, приводящее к изменению транскрипции генов.

В регуляции активности генов участвует множество разных механизмов, в том числе эпигенетические модификации гистонов. Наиболее часто встречаются ацетилирование или метилирование лизина и аргинина, а также фосфорилирование серина, треозина и треонина в составе гистонов, хотя известны и более «экзотические», например метилирование глютамина.

Американские ученые под руководством сотрудников Чикагского университета впервые описали происходящее при аэробном гликолизе лактилирование лизина гистонов. Лактилированные гистоны они выявляли с помощью масс-спектрометрии, а использование изотопной метки 13С, подтвердило, что интенсивность лактилирования зависит от интенсивности гликолиза и концентрации лактата. Всего исследователи обнаружили в гистонах человека и мыши двадцать восемь участков, которые могут подвергаться лактилированию. Оказалось, что такая эпигенетическая модификация активирует транскрипцию генов, то есть этот механизм позволяет клетке менять экспрессию генов в ответ на изменения в метаболизме.

Oбразование лактата в клетке возрастает при гипоксии или в ответ на бактериальное заражение. Поэтому ученые использовали в качестве модели провоспалительные макрофаги М1, подвергнутые воздействию бактерий. Увеличение уровня лактилирования гистонов активировало в этих клетках транскрипцию ряда генов, белковые продукты которых участвуют в заживлении ран.

Таким образом, обнаружена принципиально новая роль лактата как эпигенетического регулятора транскрипции генов, влияющего на множествo процессов в организме, включая борьбу с бактериальной инфекцией и раком.

Источник

D. Zhang, et al. // Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. // Nature, 2019. 574, 575-580; DOI: 10.1038/s41586-019-1678-1

95 просмотров всего, 1 просмотров сегодня

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *