#аутизм #рас #коррекция_аутизма #метаболомика
Василий Генералов, Тимур Садыков.
Расстройство аутистического спектра (РАС) – это группа сложных нарушений развития, характеризующихся стойким дефицитом социальной коммуникации и взаимодействия, а также ограниченными и повторяющимися моделями поведения и интересов (DiCicco-Bloom et al., 2006; Llaneza et al., 2010).
Также известно, что РАС это полиорганное расстройство, которое может повлиять на нормальную функцию желудочно-кишечного тракта, иммунной, эндокринной системы и работы печени (Goines and Van de Water, 2010; Hsiao, 2013; Mayer et al., 2015).
Тяжесть нарушения речевой функции может варьироваться от легких нарушений до полного отсутствия разговорного языка. Кроме этого отмечается широкое разнообразие сопутствующих заболеваний, таких как эпилепсия, нарушения сна, задержка моторного развития и соматические нарушения.
Несмотря на большое количество исследований, остаются недостаточно понятными патофизиологические механизмы, лежащие в основе развития РАС. Согласно действующей концепции в основе РАС лежит влияние факторов окружающей среды в сочетании с генетической основой (Chaste and Leboyer, 2012; Sandin et al., 2014).
Последние работы по использованию секвенирования экзома выявили редкие хромосомные аномалии наравне с сотнями редких генетических мутаций ассоциированных с аутизмом (Devlin and Scherer, 2012; Jeste and Geschwind, 2014). При этом лишь небольшое количество данных нарушений имеет высокую пенетрантность и способны вызвать развитие аутизма сами по себе. По этой причине факторы окружающей среды, влияющие на раннее развитие мозга, играют ведущую роль в развитии заболевания.
Исходя из гипотезы, что сочетание различных факторов, таких как наследственность и воздействие окружающей среды, способствует развитию РАС, была выдвинута гипотеза, что эти разнородные влияния вызывают сходные нарушения развития результаты путем модулирования исходного узла, нарушение которого приводит к РАС. В качестве такого узла рассматривается работа митохондрий, играющая ключевую функцию во множестве клеточных биохимических механизмов.
Так помимо известной роли митохондрии, как “электрической станции клетки, митохондрии также играют важную роль в клеточном обмене веществ, внутриклеточной кальциевой сигнальной системе, генерации активных форм кислорода и апоптоза (Murphy, 2009; Palmieri et al., 2010; Suen et al., 2008), а также в регуляции врожденного и адаптивного иммунитета (Weinberg et al., 2015). Кроме того, митохондрии известны влиянием на многие из тех же эндогенных и экзогенных факторов риска, связанных с аутизмом, таких как метаболизм токсинов, препаратов, иммунной активации и нарушением обмена веществ (Frye and Rossignol, 2011).
Таким образом, понимание роли митохондриальной дисфункции при РАС может помочь в понимании данного сложного расстройства.
Митохондрии играют важную роль в работе нервной системы. Работа мозга требует обеспечения большим количеством энергии, так как он потребляет около 20% поступающего кислорода, а значит, и калорий (Raichle и Gusnard, 2002). Это обусловлено тем, что нейрону требуется большое количество аденозинтрифосфата (АТФ) для поддержания ионных градиентов через клетчатые мембраны, необходимых для формирования возбудимости мембраны для нейротрансмиссии и пластичности (Harris et al., 2012).
Кроме того, митохондрии участвуют в различных аспектах работы нервной ткани, такие как пролиферация, дифференциация, и созревание нейронных стволовых клеток; формирование дендритных беседок и шипов; синаптической пластичности; процессах определения судьбы клетки по пути выживания или смерти (Kimura and Murakami, 2014; Mattson et al., 2008; Xavier et al., 2015).
Таким образом, не удивительно, что сейчас существует большое количество клинических, генетических и биохимических исследований человека и животных моделей, обосновывающих роль митохондриальной дисфункции в этиологии РАС (Frye and Rossignol, 2011; Haas, 2010; Legido et al., 2013).
Клинические данные указывают на участие митохондриальных нарушений при РАС. Распространенность митохондриальных заболеваний среди пациентов с РАС оценивается примерно в 5%, то есть в 500 раз выше, чем в популяции (≈0.01%). Распространенность аномальных значений биомаркеров, связанных с митохондриальной функцией среди пациентов с РАС может быть даже выше, предполагая, что у 30% детей с РАС могут отмечаться признаки нарушений работы митохондрий.
Например, почти у трети детей с РАС зафиксированы подъемы в плазме лактата и/или аномальное отношение лактата к пирувату. А концентрации других митохондриальных биомаркеров (пируват, карнитин и убихинон) значительно отличаются у пациентов с РАС и контрольной группой (Rossignol и Фрай, 2012).
Вместе, эти выводы свидетельствуют о том, что митохондриальная дисфункция вероятно, представляет собой значительный подкласс РАС.
В качестве одного из наиболее эффективных методов коррекции митохондриальной дисфункции многими специалистами рекомендуется использование кетогенной диеты. Кетогенная диета (КД) — это диета с высоким содержанием жиров и низким количеством углеводов, которая является весьма эффективным методом нефармакологического лечения пациентов с медикаментозно резистентной эпилепсией (Neal et al., 2008). Основываясь на историческом наблюдении, что пост или голодание может оказать противосудорожный эффект, при КД осуществляются изменения питания для того чтобы воспроизвести биохимические изменения, наблюдаемые при этих физиологических состояниях (Masino and Rho, 2012).
Основными биохимическими изменениями на фоне КД является увеличение в выработки организмом в печени кетонов за счет бета-окисления жирных кислот и снижение уровня глюкозы в крови (Stafstrom and Rho, 2012). Специфические полиненасыщенные жирные кислоты, такие как арахидоновая кислота, докозагексаеновая кислота и эйкозапентаеновая кислота могут сами регулировать возбудимость нейронной мембраны (Voskuyl and Vreugdenhil, 2001), уменьшать воспаление (Cullingford, 2008; Jeong et al. 2011), уменьшать производство активных форм кислорода (АФК) митохондриями (Kim do and Rho, 2008).
То есть сам прием полиненасыщенных жирных кислот может оказывать положительное терапевтические влияние при РАС.
Кроме того, сами кетоновые тела обладают нейропротекторными свойствами путем улучшения биоэнергетики, в том числе за счет повышения уровня АТФ и сокращении выработки АФК путем NADH-окисления и ингибирования белка митохондриальной проницаемости (Kim do et al., 2007; Kim do et al., 2015). Кроме того, доказано влияние КД на стимуляцию биогенеза митохондрий (Ahola-Erkkila et al., 2010; Bough et al., 2006).
Второй основной биохимический эффект КД это снижение гликолиза. В дополнение к подавлению судорог, она также улучшает митохондриальную функции и уменьшает оксидативный стресс, снижает активность про-апоптотических факторов, и тормозит воспалительные медиаторы, такие как интерлейкины и альфа фактора некроза опухоли (Maalouf et al., 2009).
Помимо повышения биоэнергетики и митохондриальной функции, было показано влияние КД на модуляцию метаболизма γ-аминомасляной кислота (GABA) и ацетилхолина, то есть двух основных нейротрансмиттеров центральной нервной системы (Napoli et al., 2014), а также пуринов (такие как АТФ и аденозин), которые играют роль плейотропных нейронных модуляторов (Masino et al., 2010; Masino et al., 2009). Кроме того, КД также способна регулировать энергетически-чувствительные пути, такие как инсулиноподобный фактор роста и мишень рапамицина млекопитающих (Napoli et al., 2014).
Как упоминалось выше, митохондральная и метаболическая дисфункция может играть ключевую роль в патофизиологии РАС. На основе исследований, доказывающих что КД оказывает многочисленные нейропротективные эффекты путем модуляции митохондрий и метаболических путей, объяснимо, почему КД эффективна у пациентов с аутизмом.
Другим вариантом коррекции митохондриальной патологии является гипокситерапия в основе которой лежит улучшение качества митохондрий под действием обедненного кислородом дыхания за счет селекции наиболее качественных из них.
Помимо собственно митохондриальной недостаточности на развитие РАС может влиять недостаток минералов. Наибольшее внимание в этом контексте уделяется недостатку железа. Это связано с тем, что железо играет важную роль в когнитивной сфере, социальном и эмоциональном развитии ребенка, за счет высокой зависимости данных функций от активности железо-содержащих ферментов и белков.
Недостаток железа увеличивает риск психических нарушений, включая РАС и синдром гиперактивности с дефицитом внимания (Bener A., 2014). По данным исследований при РАС более чем у половины пациентов обнаруживается недостаток сывороточного железа, в основном имеющий алиментарный характер (Shattuck P.T. 2009, Hergüner S. 2012, Sidrak S. 2014).
Меньшее внимание уделяется недостатку других минералов, хотя по данным исследований у детей с РАС отмечается достоверное снижение в волосах концентрации хрома, кобальта, йода, магния и снижение концентрации цинка в крови (Saghazadeh A. 2017). По этой причине коррекция содержания микро- и макронутриентов тоже имеет значение в лечении РАС.
