Семейная частичная липодистрофия типа Даннигана

 

Питер Добромильский Блог Hyperlipid

 

 

 

 

Семейная частичная липодистрофия типа Даннигана

Определение: заболевания Семейная Частичная липодистрофия по типу Даннигана (FPLD2) является редкой формой генетической липодистрофии (см. Этот термин), характеризующейся потерей подкожной жировой ткани из туловища, ягодиц и конечностей; накопление жира в области шеи, лица, подмышечной впадины и таза; мышечная гипертрофия; и обычно связаны с метаболическими осложнениями, такими как резистентность к инсулину, сахарный диабет, дислипидемия и стеатоз печени.

Айвор (Ivor Cummings Г.Л.) разместил ссылку на этот документ на FB:

Преждевременный атеросклероз, связанный с моногенной инсулинорезистентностью

Абстракт: Распространенный синдром инсулинорезистентности с ожирением, дислипидемией, гипергликемией и гипертонией связан с повышенным риском развития атеросклероза. Ранний атеросклероз при редких моногенных формах резистентности к инсулину, однако, не был широко документирован. Таким образом, сердечно-сосудистые конечные точки были оценены у субъектов с семейной частичной липодистрофией типа Даннигана (FPLD) вследствие мутаций в кодоне LMNA 482. МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ: Субъекты FPLD> / = 35 лет были стратифицированы по генотипу для мутации LMNA R482Q или R482W. Двадцать три субъекта были носителями гетерозиготных мутаций, а 17 были гомозиготными контрольными субъектами семейства R482 / R482. Все носители мутаций LMNA имели FPLD с инсулинорезистентностью. Кроме того, у носителей мутаций LMNA было значительно больше диабета 2 типа, гипертонии и дислипидемии, чем у нормальных субъектов семейного контроля. Восемь носителей LMNA-мутаций имели ишемическую болезнь сердца (ИБС) по сравнению с 1 нормальным контрольным субъектом (ОШ 5,9, 95% ДИ от 1,2 до 30,2). Шесть носителей LMNA-мутаций имели конечные точки ИБС в возрасте до 55 лет, и 4 из них, все женщины, были госпитализированы для операции CABG в возрасте от 35 до 54 лет.


ВЫВОДЫ: Редкие мутации LMNA, которые лежат в основе FPLD с резистентностью к инсулину и гиперинсулинемией, также связаны с ранней ИБС, особенно у женщин. Это говорит о том, что аномалии ядерной оболочки могут привести к фенотипу, который повторяет большинство важных признаков синдрома общей резистентности к инсулину, включая ускоренное сердечно-сосудистое заболевание. Таким образом, FPLD является подходящей человеческой моногенной моделью для синдрома общей резистентности к инсулину.

Очевидно, что роль гиперинсулинемии как движущей силы сердечно-сосудистых заболеваний была его главной точкой зрения, подтвержденной в статье. С чем, я думаю, было бы довольно сложно не согласиться.

Но что меня действительно заинтересовало, так это то, что у нас есть моногенная форма инсулинорезистентности. Далее следует один (редкий) дефект гена и все остальное, связанное с резистентностью к инсулину, с ранним сердечно-сосудистым заболеванием и т. д. просто естественно следует.

Итак, что же делает этот единственный ген, что приводит к неспособности передачи сигналов инсулина?

Ну, это, по-видимому, не имеет ничего общего с передачей сигналов инсулина как таковых. Поврежденный ген кодирует ламинин, один из семейства важных структурных белков, необходимых для нормальной клеточной функции, митоза и важных для контроля апоптоза. По-видимому, специфическая мутация, обнаруженная у людей, подробно описанных в статье, нацелена на адипоциты. Ген вызывает семейную частичную липодистрофию типа Даннигана. Дети рождаются нормальными и до полового созревания остаются нормальными. В это время они теряют периферический жир, поддерживают центральный жир и становятся людьми с нарушенной толерантностью к глюкозе/ диабетиками. Они теряют адипоциты, то есть теряют способность эффективно накапливать жирные кислоты.

По мере того, как вы теряете отстойник для хранения жирных кислот, способность инсулина ингибировать липолиз в оставшихся, чрезмерно раздутых адипоцитах перестает действовать, поэтому содержание свободных  жирных кислот в сыворотке крови возрастает.

Ну, я был бы последним человеком, который предложил бы, что свободные жирные кислоты сами по себе подавляют действие инсулина (в большей степени, чем накопленные внутриклеточные триглицериды), но почти наверняка это делает метаболит жирных кислот. Будь то ацил-карнитин или ацил-КоА, будь то в месте стыковки RedCoQ-комплекса III или где-либо еще, будь то через свободные радикалы или нет, повышенные свободные жирные кислоты являются предшественником молекулы, которая генерирует резистентность к инсулину.

Это совершенно не похоже на мои идеи о потоке протоннов, где как раз окисление жирных кислот играет роль переключателя для передачи сигналов инсулина.

Итак, вызывает ли частичная липодистрофия типа Даннигана повышение уровня жирных кислот до уровней, которые могут потенциально способствовать резистентности к инсулину? Что ж, статья Hegele не сообщает об уровнях FFA. Он заслуживает похвалы за его понимание того, что инсулин сам по себе может иметь какое-то отношение к сердечно-сосудистым заболеваниям, но он и большинство исследователей липодистрофии сосредоточены на повышенном уровне триглицеридов и связанных с ними липопротеинов. Как они и должны.

Но в любом случае я нашел одну статью, которая проясняет нам ситуацию по поводу свободных жирных кислотах:

Повышенный уровень С-реактивного белка и свободных жирных кислот в сыворотке крови среди недиабетических носителей миссенс-мутаций в гене, кодирующем ламин А/С (LMNA) с частичной липодистрофией

ЗАДАЧА: Семейная частичная липодистрофия типа Даннигана (FPLD), обусловленная мутантной LMNA, является моногенной формой инсулинорезистентности. Стрдающие этим состоянием субъекты, особенно женщины, подвергаются повышенному риску ранней ишемической болезни сердца (ИБС). Хотя общая резистентность к инсулину связана с несколькими биохимическими нарушениями, включая повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ), биохимический профиль у субъектов с мутантной LMNA определен не полностью.
МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ: Мы изучили 35 недиабетических взрослых субъектов FPLD (из которых 24 были женщинами) с миссенс-мутациями LMNA R482Q или R482W и 51 подобранными нормальными родственниками первой степени (из которых 27 были женщины). По сравнению с нормальным контролем носители мутаций LMNA имели значительно более высокий уровень инсулина в плазме и более высокую дислипидемию, более высокие уровни средних триглицеридов и более низкий уровень холестерина ЛПВП, значительно более высокое содержание неэтерифицированных свободных жирных кислот и СРБ и значительно более низкое содержание лептина и адипонектина по сравнению с контрольными. Анализ подгрупп показал, что эти различия были более выраженными у женщин. Другие биомаркеры, такие как резистин, фибриноген и ингибитор активатора плазминогена-1, не различались между группами.
ВЫВОДЫ: Мутации LMNA у недиабетических пациентов с FPLD связаны с несколькими метаболическими и биохимическими изменениями, особенно у женщин. Неблагоприятный профиль может способствовать повышенной восприимчивости к ИБС, наблюдаемой у носителей мутаций LMNA.

Свободные жирные кислоты у пораженных людей: 0,66 ± 0,05 ммоль / л. У незатронутых людей: 0,43 ± 0,03 ммоль / л, p менее 0,0001.

Имеет смысл для меня, что более мягкая, более поздно развивающаяся версия липодистрофии Берардинелли-Зейпа совместимая с концепцией, что толстеть это хорошо, до момента, пока вы уже не можете набрать больше веса, поэтому FFA выливаются из адипоцитов, когда действительно не должно это происходить.

Люди с липодистрофией Берардинелли-Сейп рождаются истощенными, без способности к накоплению жирных кислот … И да, они очень склонны к диабету. Теперь, есть много других вопросов, связанных с повышенным содержанием свободных жирных кислот, и многие из них дают некоторые интересные идеи. Но я не уверен, что я хочу пойти дальше. Я еще подумаю об этом.

Питер

 

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

* Copy This Password *

* Type Or Paste Password Here *

3 472 Spam Comments Blocked so far by Spam Free Wordpress

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>