Диета регулирует стабильность сети нейронов мозга, биомаркер старения мозга, у молодых людей.

https://www.pnas.org/content/117/11/6170?fbclid=IwAR2R7UVaRn0KGWcoXfRio5ceizaOKE5xqEiFxZV5O6dPUmEjYS6-7aOX0Lg

Данные свидетельствуют о том, что, начиная примерно с 47 лет, стабильность мозговых сетей начинает ухудшаться с возрастом, причем наиболее драматические изменения происходят в возрасте около 60 лет. Поскольку гипометаболизм глюкозы остается одним из отличительных клинических признаков деменции и ее продрома , мы предположили, что дестабилизация сети, наблюдаемая при старении, может отражать самые ранние стадии латентного метаболического стресса. Таким образом, мы проверили, могут ли диеты с разной энергетической отдачей модулировать стабильность сети даже у более молодого населения, которое, как ожидается, будет за десятилетия до появления каких-либо явных симптомов возрастного когнитивного нарушения. В то время как глюкоза обычно считается топливом мозга по умолчанию, метаболизм β-гидроксибутирата увеличивает на 27% изменение свободной энергии Гиббса для АТФ по сравнению с глюкозой ). В соответствии с этим преимуществом, наши результаты показали, что даже у более молодых (<50 лет) взрослых диетический кетоз увеличивает общую активность мозга и стабилизирует функциональные сети.
Значимость вопроса
Чтобы лучше понять, как диета влияет на старение мозга, мы сосредоточимся здесь на досимптомном периоде, в течение которого профилактика может быть наиболее эффективной. Крупномасштабные данные нейровизуализации показывают, что функциональная связь между областями мозга дестабилизируется с возрастом, обычно начиная с конца 4 десятилетия, и что дестабилизация коррелирует с ухудшением когнитивных функций и ускоряется с резистентностью к инсулину. Целевые эксперименты показывают, что этот биомаркер старения мозга надежно модулируется потреблением различных источников энергии: уровень глюкозы снижается, а кетоны повышают стабильность сетей мозга. Этот эффект воспроизводится как при изменении общей диеты, так и при введении дозы экзогенных кетонов, вызывая изменения в общей активности мозга, которые предполагают, что «переключение» сети может отражать адаптивную реакцию мозга на сохранение энергии при ограниченных ресурсах.
Абстракт
Эпидемиологические исследования показывают, что инсулинорезистентность ускоряет прогрессирование возрастных когнитивных нарушений, которые нейровизуализацию связывают с гипометаболизмом глюкозы в головном мозге. В качестве клеточных входов кетоны увеличивают изменение свободной энергии Гиббса для АТФ на 27% по сравнению с глюкозой. Сейчас мы проверяем, способны ли диетические изменения модулировать устойчивую функциональную связь между областями мозга (стабильность сети), изменяя преобладающий пищевой источник энергии с глюкозы на кетоны. Мы впервые установили стабильность сети в качестве биомаркера старения мозга, используя два крупномасштабных исследования (n = 292, возраст от 20 до 85 лет; n = 636, возраст от 18 до 88 лет) 3 Т функциональных наборов данных МРТ (фМРТ). Чтобы определить, может ли диета влиять на стабильность мозговой сети, мы дополнительно просканировали 42 взрослых в возрасте <50 лет, используя сверхбыструю (802 мс) фМРТ в сверхвысоком поле (7 Тл).
Одну когорту сканировали на стандартной диете, после ночного голодания и кетогенной диеты. Чтобы изолировать влияние типа энергии, независимую когорту натощак в течение ночи сканировали до и после введения дозы глюкозы и экзогенного кетонового эфира (d-β-гидроксибутирата), соответствующего по калорийности.
На протяжении всей жизни человека дестабилизация сети мозга коррелируется со снижением мозговой активности и остроты познания. Эффект изначально проявляется в 47 лет, при этом наиболее быстрое вырождение наступает в 60 лет. Сети были дестабилизированы глюкозой и стабилизировались кетонами, независимо от того, был ли кетоз достигнут с помощью кетогенной диеты или приема экзогенного кетонового эфира. В совокупности наши результаты предполагают, что дестабилизация сети мозга может отражать ранние признаки гипометаболизма, связанные с деменцией. Диетические вмешательства, приводящие к использованию кетонов, увеличивают доступную энергию и, таким образом, могут потенциально защитить стареющий мозг.
Поскольку человеческий мозг составляет всего 2% от объема тела, но потребляет более 20% его энергии , он особенно уязвим для изменений в обмене веществ. Повышение гликемической нагрузки в рационе за последние 100 лет привело к национальной эпидемии инсулинорезистентности и диабета 2 типа , которая была определена в нескольких крупномасштабных эпидемиологических исследованиях как ранний фактор риска деменция старшего возраста. Например, ретроспективный анализ когортного исследования UK Whitehall II (n = 5653) показал, что у людей с диабетом наблюдалось снижение памяти на 45% быстрее, рассуждения на 29% и снижение глобальных когнитивных функций на 24% быстрее. и что риск ускоренного снижения когнитивных функций у пациентов среднего возраста с СД2 зависит как от продолжительности заболевания, так и от гликемического контроля. Аналогичные результаты были получены с использованием когорт, полученных из Израиля (n = 897) и США (n = 4 135) , последние из которых обнаружили, что связь между СД2 и когнитивной дисфункцией очевидна даже у молодых людей. Эта заметная ассоциация привела к тому, что некоторые исследователи предположили, что деменция может быть проявлением метаболических нарушений в мозге.
Эндогенные(сделанные самим телом) кетоновые тела, включая d-β-гидроксибутират, в основном вырабатываются в печени из длинно- и среднецепочечных свободных жирных кислот, высвобождаемых из жировой ткани во время гипокалорийного состояния/в состояни натощак или при соблюдении низкоуглеводных/ умеренно-белковых/ высожирная диет.
У крыс неврологические и когнитивные эффекты инсулинорезистентности, вызванной глюкокортикоидами, в гиппокампе были нейтрализованы кетоновыми телами (d-β-гидроксибутират) и маннозой, но не глюкозой или фруктозой. Аналогичным образом, исследования на людях дают доказательства того, что даже когда более старый мозг становится гипометаболическим по отношению к глюкозе, поглощение нейронами кетоновых тел остается неизменным, даже при наиболее тяжелом гипометаболизме глюкозы, при болезне Альцгеймера.
Наконец, пожизненный гипокалорийный кетоз сохраняет синаптическую пластичность и когнитивные способности у старых животных, в возрасте, эквивалентном 87 — 93 человеческим годам.
Однако, помимо способности сокращать инсулинорезистентность, кетоновые тела имеют другие метаболические преимущества, которые могут принести нейробиологические преимущества даже более молодым здоровым людям, еще не находящимся в дефицитном (гипометаболическом) состоянии. Из этих преимуществ одним из наиболее фундаментальных является то, что в качестве клеточного входа молекулы β-гидроксибутирата увеличивают изменение свободной энергии Гиббса для АТФ на 27% по сравнению с глюкозой . Хотя в настоящее время неизвестно, как увеличение доступной энергии может повлиять на здоровый мозг, одним из следствий, предложенных предыдущими данными на животных, является увеличение производства нейротрансмиттеров. Мыши в возрасте от восьми до десяти месяцев, что хронологический эквивалент людей в возрасте от 27 до 33 лет, показали повышенную синаптическую эффективность, колебания в диапазоне низких тета и консолидацию обучения во время кетоза, вызванного прерывистым голоданием. Механически это увеличение синаптической эффективности было связано с повышенной экспрессией рецептора N-метил-d-аспартата (NMDA) для глутамата.
Здесь мы проверяем две гипотезы. Во-первых, мы исследуем динамику старения мозга у людей, чтобы определить, есть ли доказательства длительного дегенеративного процесса, который закладывает основу нейрометаболического стресса — за десятилетия до того, как когнитивные эффекты станут очевидными. Это критически важно с клинической точки зрения, поскольку определяет промежуток времени, в течение которого нейродегенеративные эффекты могут быть обратимыми, если мы сможем увеличить доступ нейронов к энергии. Во-вторых, чтобы изолировать роль энергии в модулировании этой переменной, мы придерживаемся постоянного возраста при тестировании нейробиологического воздействия переключения основного источника топлива человеческого мозга с глюкозы на кетоновые тела. Приведенные выше результаты трансляции показали, что голодание увеличивает синаптическую эффективность, управляемую NMDA ; нейротрансмиссия, в свою очередь, как было показано, управляет изменением мозгового кровотока и, следовательно, функциональной связью между областями мозга, измеренными с помощью функциональной МРТ (ФМРТ) в состоянии покоя, зависящей от уровня кислорода в крови. Поэтому мы ожидали, что кетоновые тела могут улучшить показатели нейробиологического функционирования, полученные с помощью фМРТ, даже у здоровых молодых людей.
Чтобы проверить эти гипотезы, мы действовали в два этапа. Во-первых, используя независимые крупномасштабные наборы данных фМРТ человека, отобранные на протяжении всей взрослой жизни (возраст от 18 до 88 лет), мы установили биомаркер в масштабе всего мозга (стабильность сети, определяемая как способность мозга поддерживать функциональную связь между своими регионами). это тесно связано со старением мозга. Во-вторых, мы провели два целевых эксперимента на людях, оптимизированных для чувствительности обнаружения на уровне одного участника, чтобы проверить влияние манипулирования типом питания: глюкоза по сравнению с кетоновыми телами, используя как диету, так и болюс, на этот биомаркер. Следует отметить, что хотя трансляционные исследования, как правило, используют долгосрочные («пожизненные») диетические модификации, эквивалентные 20-30 годам продолжительности жизни человека, в наших целевых экспериментах мы сознательно сосредоточились на быстрых эффектах (после 1 недели кетогенной диеты и полчаса после для кетонового эфира d-βHb). Это было сделано по трем причинам. Во-первых, это позволяло внутрисубъектный дизайн, тем самым строго контролируя генетические и экологические различия между предметами. Во-вторых, это сузил число потенциальных биологических механизмов до тех, которые способны действовать в течение минут или дней, а не месяцев, лет или десятилетий. Наконец, мы добились максимальной клинической значимости, используя модификации диеты, которые было бы реально реализовать большинством людей в реальных условиях.
Полученные результаты
Мозговые сети дестабилизируются с возрастом.
На протяжении всей жизни, измеряемой с помощью Cam-CAN, острота познавательных способностей снижалась, по данным стандартного клинического инструмента, используемого для оценки деменции, краткого исследования психического состояния (MMSE) (r = –0,30, P = 3,63 × 10-15). Наборы данных Cam-CAN и Leipzig в состоянии покоя показывают, что увеличение возраста, в свою очередь, было связано с дестабилизацией мозговых сетей (Лейпциг <50 лет [n = 214] против ≥50 лет [n = 78], U-критерий Манна-Уитни = 0,28, P = 1,4 × 10–8; Cam-CAN <50 лет [n = 281] против ≥50 лет [n = 355], U-критерий Манна – Уитни = 0,27, P = 1,6 × 10–22; рис. . 1 А, слева). Этот эффект был обусловлен в первую очередь динамикой трех функциональных сетей в состоянии покоя : слуховой (верхняя височная извилина), высшей визуальной обработки (V2) и базальных ганглиев (таламус, хвостатая часть, нижняя лобная извилина). Регрессия LASSO с нестабильностью 12 сетей состояния покоя в качестве переменных-предикторов и возраста в качестве прогнозируемой переменной определила эти три сети с высокой избирательностью (r = 0,30, P = 7,11 × 10−19), присвоив всем остальным сетям нулевой вес.
Связанное с возрастом ухудшение стабильности сети было сигмоидальным (рис.1 A, справа; n = 636; сигмовидное уменьшенное χ2 = 1,07 против линейного уменьшенного χ2 = 1,39) с точкой перегиба 60 ± 2 года, указывающей возраст, в котором стабильность сети ухудшилась наиболее резко. Основание сигмовидной кишки было на 13 лет раньше; таким образом, сети в нашем наборе данных о продолжительности жизни начали дестабилизироваться примерно через 47 лет. Важно отметить, что это предполагает, что первые скрытые маркеры старения мозга могут быть обнаружены нейробиологами за десятилетия до того, как когнитивные симптомы станут очевидными.
Три наиболее затронутые сети были объединены в одну переменную, возраст мозга, линейно составленную из полученных с помощью Cam-CAN значений стабильности сети для слуха (βnorm / raw: 0,25 / 1,77), более высокой визуальной обработки (βnorm / raw: 0,35 / 2.51) и сети базальных ганглиев (βnorm / raw: 0,16 / 1,19). Возраст мозга обратно коррелировал с остротой познания (рис. 1 B, слева). Более того, у более молодых людей СД2 ускоряет старение мозга по сравнению со здоровыми людьми того же возраста (рис. 1В, справа). Средний фактический возраст более молодых людей с (51 ± 4 года) и без (51 ± 5 лет) СД2 был эквивалентен, в то время как возраст мозга молодых диабетиков был значительно выше, чем у здоровых людей контрольной группы (более молодой СД2 по сравнению с ХК, Mann-Whitney U test = 0,34, P = 0,0002). Для пожилых людей оба средних фактического возраста для людей с (73 ± 6 лет) и без (74 ± 6 лет) СД2, а также возраст мозга для двух групп (пожилые СД2 по сравнению с HC, U-критерий Манна – Уитни = 0,48, P = 0,87) были эквивалентны. Таким образом, у более молодых людей с СД2 выявлена ​​дестабилизация сети мозга (т.е. возраст мозга), что для недиабетиков обычно наблюдается в более старшем возрасте.
Кетоз стабилизирует мозговые сети.
Экспериментальная модуляция потребления топлива показывает, что сети мозга у здоровых молодых людей стабилизируются посредством кетоза, вызванного сменой диеты в течение 1 недели (τ = 1, ANOVA с повторными измерениями, наименее значимая разница (LSD) post hoc, стандартная и кетогенная диета: t = 5,4, P = 0,0000001, n = 12; рис. 2A) и через 30 минут после приема экзогенного кетонового эфира d-βHb (τ = 1, парный t-тест, болюс глюкозы натощак по сравнению с кетоном d-βHb болюс эфира натощак, t = 2,9, P = 0,004, n = 30; рис. 2B). В целом, как кетоз, вызванный кетогенной диетой, так и кетоз, вызванный употреблением экзогенного кетонового эфира d-βHb, показали эффекты, эквивалентные тем, которые наблюдались при голодании (τ = 1, ANOVA LSD с повторными измерениями post hoc, DietKET – FAST: P = 0,75, n = 12; BolusKET – FAST: P = 0,1, n = 30; Рис. 2 A и , в то время как стандартная диета и болюс глюкозы последовательно дестабилизировали сети мозга. В качестве меры, стабильность сети показала высокую надежность теста-ретеста с минимальными внутрисубъектными вариациями между двумя сеансами голодания в исследовании болюса, разнесенными в среднем на 4 дня (± 2 дня) друг от друга (τ = 1, ANOVA с повторными измерениями post hoc, натощак). сеанс 1 против сеанса 2 натощак, P = 0,28, n = 30).
Это не полный перевод статьи

 

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

* Copy This Password *

* Type Or Paste Password Here *

38 856 Spam Comments Blocked so far by Spam Free Wordpress

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>