Кетогенная Диета и Рак Груди

Ketogenic Diets and their Therapeutic Potential on Breast Cancer: A Systemic Review

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8684375/

Mohammed Jemal,1 Tewodros Shibabaw Molla,1 and Tadesse Asmamaw Dejenie1
Author information Article notes Copyright and License information Disclaimer

Abstract

Рак молочной железы остается основной причиной заболеваемости и смертности среди женщин, и до сих пор не хватает дополнительных методов для значительного повышения эффективности стандартных методов лечения. Для многих видов рака обычным стандартным лечением является сочетание хирургии, лучевой терапии и химиотерапии. Однако эта стандартная терапия не эффективна сама по себе. Поэтому срочно необходимы новые подходы, повышающие терапевтическую эффективность. Кетогенная диета — это новый терапевтический подход к определенным типам рака, о чем свидетельствуют несколько доклинических и клинических данных. Кетогенная диета, которая состоит из диеты с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов с достаточным количеством белка, по-видимому, повышает чувствительность большинства видов рака к стандартной терапии за счет использования перепрограммированного метаболизма раковых клеток, что делает ее многообещающим кандидатом для адъювантного лечения рака.

В большинстве доклинических и клинических исследований утверждается, что использование кетогенной диеты в сочетании со стандартной терапией основано на ее способности улучшать противоопухолевые эффекты традиционной химиотерапии, ее общей хорошей безопасности и переносимости, а также улучшении качества жизни./ранее был сделан перевод о роли ограничения углеводов при лечении и профилактике рака http://galinaleb.com/carbohydrate-restriction—cancer/ Г.Л./ ‎ Согласно новым данным, кетогенная диета снижает уровень глюкозы и инсулина в крови, которые необходимы для роста опухоли. Таким образом, кетогенная диета стала потенциальным вариантом лечения различных видов рака, включая рак молочной железы. Кроме того, внедрение кетогенной диеты в клинике может улучшить безрецидивную и общую выживаемость пациентов с раком молочной железы. В этом обзоре обобщаются состав и метаболизм кетогенных диет и их потенциальные механизмы канцерогенеза молочной железы в дополнение к их терапевтическому потенциалу при раке молочной железы. Ключевые слова: кетогенная диета, рак молочной железы, адъювантная терапия рака молочной железы.

Keywords: ketogenic diet, breast cancer, adjuvant breast cancer therapy

Предварительная Информация

Рак молочной железы — это злокачественная опухоль, которая начинается в клетках молочной железы и распространяется на другие части тела. Этот рак остается важной причиной заболеваемости и смертности среди женщин. По данным Американского онкологического общества, число новых случаев и смертей от рака молочной железы у женщин в США в 2019 году оценивается в 268 600 и 41 760 соответственно. Действительно, 30% всех случаев рака у женщин вызваются раком молочной железы. Хотя заболеваемость раком молочной железы у чернокожих женщин ниже, чем у белых женщин, уровень смертности у чернокожих женщин на 41% выше, чем у белых женщин, возможно, из-за диеты и образа жизни. Учитывая изменчивость факторов образа жизни, эпигенетическую регуляцию и генетические мутации, видно, что гетерогенная популяция представлена ​​лицами с раком молочной железы. Увеличение ожирения, сдвиг оси регуляции эстрогена или других гормонов, а также эпигенетические сигналы значительно модулируют риск рака молочной железы, и все они, в свою очередь, обусловлены или существенно изменены диетическими факторами — В настоящее время большая часть исследований в области питания при раке сосредоточена на моделях питания с низким содержанием жиров или изучении отдельных антиканцерогенных продуктов/питательных веществ, но эмпирические или экспериментальные данные, подтверждающие такие подходы к лечению рака, крайне противоречивы.

Когда потребление углеводов и белков обеспечивает менее 20% общего расхода энергии (например, кетогенная диета (КД)), уровни инсулина и доступность глюкозы снижаются, а выработка кетонов в печени ускоряется, что приводит к состоянию пищевого кетоза.

В раковой клетке резко возрастает скорость поглощения глюкозы и вырабатывается лактат даже в присутствии кислорода и при полностью функционирующих митохондриях. Этот процесс известен как эффект Варбурга. Усиление гликолиза и снижение цикла трикарбоновых кислот (TCA) и активности окислительного фосфорилирования OXPHOS (Oxidative phosphorylation, в переводе окислительное фосфорилирование) наблюдаются очень рано в онкогенезе и формируют один из признаков рака. В соответствии с эффектом Варбурга, было показано, что рак молочной железы обладает высоким уровнем гликолитической активности.

В нескольких исследованиях были проверены добавки и диетические элементы в качестве профилактических средств от рака. Тем не менее, ограниченные исследования были сосредоточены на использовании диеты в качестве адъювантной терапии рака. Кетогенная диета является одним из таких вспомогательных методов лечения. Эта диета включает большое количество жиров, очень низкое количество углеводов и умеренное количество белков. Такой состав смещает обмен веществ в организме в сторону сжигания жира, а не углеводов. Жирные кислоты окисляются до кетоновых тел (β-гидроксибутират (BHB), ацетоацетат и ацетон) в печени после перехода на кетогенную диету, которые затем транспортируются через кровообращение в различные ткани организма, где они превращаются в ацетил-СоА. Конечным результатом употребления КД является умеренное снижение уровня глюкозы в крови, высокий уровень кетоновых тел, и лучший гликемический контроль.

Было проведено несколько исследований для оценки эффективности КД против различных видов рака. В животных моделях злокачественной глиомы , рака молочной железы, и рака толстой кишки диета уменьшала размер опухоли и улучшала выживаемость. В клинических исследованиях было показано, что уменьшение размера опухоли злокачественной астроцитомы на поздних стадиях после КД составило 21,8%. Комбинация КД со стандартным лечением привела к улучшению состояния пациенток с мультиформной глиобластомой. В этом обзоре обобщены основы КД, предполагаемые противоопухолевые механизмы при раке молочной железы, а также имеющиеся в настоящее время данные доклинических и клинических исследований эффективности.

Композиция Кетогенных Диет

KD в основном состоит из продуктов с высоким содержанием жиров, характеризуется умеренным содержанием белков и очень низким содержанием углеводов. Можно выделить четыре основных типа, а именно: классическую КД, диету с триглицеридами средней цепи, модифицированную диету Аткинса, и лечение с низким гликемическим индексом. Различные диетические подходы могут вызвать состояние метаболического кетоза, как классическая КД, периоды голодания или интенсивно ограниченная калорийность. Кетоз может быть достигнут с помощью голодания, известного как кетоз голодания (ФК). ФК использовался в качестве индикатора эффективности снижения веса . Кроме того, кетоз также возникает, когда общий расход энергии равен потреблению калорий, особенно при диете с высоким процентным содержанием жира (> 60%) и/или низким содержанием углеводов. Такое состояние кетоза известно как физиологичный кетоз (НК).

NK изучали как средство от эпилепсии, потому что считается, что кетоны обеспечивают мозг энергией, что уменьшает эпилептические припадки. Кроме того, способность к накоплению кетоза в результате комбинации NK и FK была связана с эффективной потерей веса и положительными результатами для здоровья.

В последнее время КД вызывают повышенный интерес в лечении различных заболеваний, либо как самостоятельную метаболическую терапию, либо как часть более широкого терапевтического подхода. Хронические системные заболевания, такие как рак, которые имеют сильные метаболические характеристики, теоретически являются идеальными мишенями для кетогенной метаболической терапии.

Кетогенная диета при лечении рака молочной железы

Противоопухолевые эффекты кетоновых тел, таких как ацетоацетат и BHB, наблюдались in vitro в нескольких клеточных линиях рака молочной железы. Однако маловероятно, что противоопухолевые свойства КД объясняются исключительно антипролиферативным действием кетоновых тел и низким уровнем глюкозы в крови.,

В современных методах культуры раковых клеток in vitro обычно используется высокое содержание глюкозы, 25 мМ (450 мг/дл), в питательной среде. Хотя среда с высоким содержанием глюкозы создает оптимальную среду для пролиферации раковых клеток, такие уровни глюкозы могут усложнить интерпретацию исследований эффективности лекарств.

Доклинические Исследования

Многочисленные доклинические исследования показали, что кетогенные диеты обладают противоопухолевым эффектом, хотя в некоторых моделях рака в некоторых исследованиях сообщалось о проопухолевых эффектах или серьезных побочных эффектах., В большинстве доклинических исследований КД замедляли рост опухолей, повышали выживаемость, наблюдали отсроченную инициацию опухоли и обратный процесс кахексии, вызванной раком.,

Кроме того, исследование различных моделей рака у мышей, включая рак поджелудочной железы, мочевого пузыря, эндометрия и молочной железы, а также острый миелоидный лейкоз, показало, что КД повышает эффективность таргетной терапии, особенно ингибиторов PI3K, и преодолевает лекарственную устойчивость.. Это говорит о том, что КД может быть частью мультимодальной схемы лечения для повышения эффективности классического лечения рака. Кроме того, исследования на моделях рака молочной железы у мышей показывают, что концентрации глюкозы и инсулина в крови у мышей, принимавших КД, были значительно ниже.

Строгое ингибирование инсулина может привести к двум основным эффектам, оба из которых могут вызвать запрограммированную гибель раковых клеток и уменьшить пролиферацию раковых клеток. Во-первых, снижение уровня инсулина в крови на мембране раковых клеток приводит к меньшему связыванию с рецептором инсулина, что приводит к последующему ингибированию как сигнального каскада мишени рапамицина (mTOR) у млекопитающих,, так и митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) пути.

Следовательно, снижение концентрации инсулина из-за кетогенной диеты способствует потенциальному усилению запрограммированной гибели клеток за счет ингибирования каскада mTOR и снижения пролиферации обоими метаболическими путями тела, оба из которых продемонстрировали действие ингибитора гистоновой деацетилазы на клеточном уровне, который, как известно, способен снижать пролиферацию раковых клеток и улучшать запрограммированную гибель клеток., Основано на доклинических наблюдениях; в модели мыши с раком молочной железы кетогенная диета подавляет рост первичных опухолей молочной железы и метастазов в легкие и продлевает продолжительность жизни мыши. Кроме того, когда КД комбинируется с рапамицином, КД может усиливать эффекты рапамицина для более эффективного контроля над раком., На основании результатов этих доклинических исследований КД оказывает благотворное влияние на модели рака молочной железы. Таким образом, многие клинические исследования в настоящее время проводятся на пациентах с раком молочной железы.

Клинические Исследования

Для многих видов рака обычным стандартным лечением является комбинация хирургии, лучевой терапии и химиотерапии. Однако не существует эффективной стандартной терапии для высокоагрессивных типов рака с плохим прогнозом, таких как тройной негативный рак молочной железы. Поэтому срочно необходимы новые подходы, повышающие терапевтическую эффективность. КД является новым терапевтическим подходом к определенным типам рака, о чем свидетельствуют доклинические данные.

Резюме клинических исследований, оценивающих кетогенную диету в качестве адъювантной терапии рака молочной железы, показано в Tаблице 1 . КД привел к значительному снижению стадии и размера опухоли по сравнению с контрольной группой. Размер опухоли в группе KD продемонстрировал значительное уменьшение по сравнению с исходным уровнем; уменьшение размера опухоли на 27 мм в группе вмешательства по сравнению с 6 мм в контрольной группе. Точно так же показатели лимфатических узлов (N1, N2, N3) снизились в группе KD от исходного уровня до конца исследования. В контрольной группе такой тенденции не наблюдалось.

Table 1

Клинические исследования по оценке кетогенной диеты в качестве адъювантной терапии рака молочной железы

Тип исследованияУчастникиВоздействиеПродолжительностьРезультатыСсылки
RCT518 женщин с метастатическим Her-2-отрицательным раком молочной железы (n=259 на кетогенной диете + комбинированное лечение иринотеканом и n= 259 на монотерапии иринотеканом + нормальная диета в качестве контрольной группы)Keтогенная ДиетаНаблюдение проводилось до приема препарата, во время лечения, через 4 недели после завершения лечения и каждые 3 месяца (начиная через 2 месяца после завершения лечения).В этом исследовании кетогенная диета не повышает чувствительность таких пациентов к терапии иринотеканом и не влияет на ремиссию целевого очага поражения.Yan Wang et al., 2020
Prospective cohort studyN = 63 (32 лучевая терапия + КД и 31 только лучевая терапия в качестве контрольных групп)Keтогенная ДиетаСредняя продолжительность исследования (время от начала лучевой терапии до окончательного измерения) составила 35 дней и 35 дней в группе SD.В этом клиническом испытании KD в популяции больных раком молочной железы во время лучевой терапии улучшала состав тела по сравнению с контрольными группами. и вмешательство КД во время лучевой терапии было хорошо воспринято женщинами, которые его начали.Rainer et al., 2020
RCTВ общей сложности 80 пациентов, получавших химиотерапию, были случайным образом распределены в группу КД или контрольную группу на 12 недель.Keтогенная Диета 12 недельKD у пациентов с раком молочной железы имеет положительный эффект за счет снижения TNF-α и инсулина и увеличения IL-10. И приводит к лучшему ответу за счет уменьшения размера опухоли и уменьшения стадии у пациентов с местнораспространенным заболеванием.Adeleh Khodabakhshi et al., 2020

Помимо прямого воздействия на рост опухоли, КД может улучшить как общее состояние здоровья пациентов, так и качество их жизни. Рандомизированное контролируемое исследование пациентов с раком молочной железы показало, что КД на основе МСТ вызывала снижение FBS (сахара в крови натощак), а также повышение уровня кетонов в крови в группе вмешательства. Также наблюдалось положительное влияние на липидный профиль, а также на почечные и печеночные маркеры. Более того, можно предположить, что КД с высоким уровнем жиров и ограниченным уровнем углеводов может повлиять на состав тела. В связи с этим было показано, что значительная тенденция к снижению массы тела, ИМТ (индекс массы тела) и процентного содержания жира в организме в группе вмешательства указывает на положительный эффект КД на основе МСТ для пациентов с раком молочной железы.

Согласно результатам рандомизированных контролируемых исследований рака молочной железы, уровень приверженности к соблюдению KD указывает на то, что диета является жизненным вариантом для женщин с раком молочной железы, которые проходят химиотерапию.,

Однако некоторые неприятные ощущения, такие как слабость, голод, упадок сил наблюдались у части больных наряду с соответствующей переносимостью КД, что может быть связано со следующими причинами. Во-первых, сочетание КД с химиотерапией может вызвать возможные побочные эффекты, такие как слабость и вероятность несоблюдения режима лечения. Во-вторых, это может быть связано с жирной диетой с ограниченным/исключенным уровнем продуктов, содержащих углеводы, таких как фрукты, молоко, хлеб, рис и сладости. Из-за этого пациентам не разрешалось есть больше предписанной диеты, и они чувствовали голод, особенно в течение первых двух недель наблюдения. Тем не менее, в нескольких исследованиях сообщалось о хорошей переносимости КД у пациентов, придерживающихся диеты, и был сделан вывод использование КД осуществимо и безопасно у пациентов с раком молочной железы.

Женщина с трижды негативным раком молочной железы, которой была назначена комбинация КД с метаболически поддерживаемой химиотерапией, гипертермией и гипербарической оксигенацией, продемонстрировала полный клинический, радиологический и патологический ответ.

Более того, КД приводила к значительному снижению стадии и размера опухоли по сравнению с контрольной группой. Размер опухоли в группе KD продемонстрировал значительное уменьшение по сравнению с исходным уровнем; уменьшение размера опухоли на 27 мм в группе вмешательства по сравнению с 6 мм в контрольной группе. Точно так же показатели индекс нахождения опухоли в лимфатических узлах (N1, N2, N3) снизились в группе KD от исходного уровня до конца исследования. В контрольной группе такой тенденции не наблюдалось.Помимо прямого воздействия на рост опухоли, КД может улучшить как общее состояние здоровья пациентов, так и качество их жизни. Рандомизированное контролируемое исследование пациентов с раком молочной железы показало, что КД на основе МСТ вызывала снижение FBS (сахара в крови натощак), а также повышение уровня кетонов в крови в группе вмешательства. В связи с этим было показано, что значительная тенденция к снижению массы тела, ИМТ (индекс массы тела) и процентного содержания жира в организме в группе вмешательства указывает на положительный эффект КД на основе МСТ для пациентов с раком молочной железы.

Потенциальные механизмы кетогенной диеты в подавлении рака молочной железы

В следующих разделах обсуждаются потенциальные механизмы действия КД при канцерогенезе молочной железы.

Кетогенная диета, нацеленная на метаболизм глюкозы в клетках рака молочной железы

Большинство  раковых опухолевых образований имеют общие метаболические характеристики, такие как повышенное поглощение глюкозы и зависимость от гликолиза. При раке молочной железы аэробная ферментация (эффект Варбурга) является распространенным метаболическим фенотипом, независимо от гистопатологического типа, степени или профиля экспрессии генов. В эффекте Варбурга раковые клетки в основном используют гликолиз для производства энергии в сочетании с производством лактата, как это ни парадоксально, даже при наличии достаточного количества кислорода для дыхания. Следовательно, можно предположить, что эффект Варбурга в раковых клетках по крайней мере частично направлен на создание хронического метаболического стресса из-за низкого снабжение глюкозой, вызванное диетическим вмешательством с KD и/или ограничением калорий. KD снижает активность в сигнальных путях инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1)/инсулин-PI3K-Akt-mTOR, которые тесно связаны с ростом рака молочной железы., Активируемый инсулином фермент PI3K часто проявляет повышенную активность при различных типах рака, включая рак молочной железы, благодаря PI3. Мутации гена К. Следовательно, предполагается, что ингибиторы PI3K являются мощными противоопухолевыми препаратами. Однако клинические испытания показали, что таргетные препараты PI3K часто вызывают гипергликемию, приводящую к повышению уровня инсулина и реактивации пути PI3K, что в конечном итоге приводит к резистентности к лечению.

Недавно было показано, что КД повышает эффективность лечения анти-PI3K и резистентность к лекарственным препаратам за счет ограничения острой обратной связи глюкоза-инсулин с помощью ингибиторов PI3K, таким образом, блокируя эту петлю. сообщалось об уровнях и транскетолазе-1.

Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что большинство видов рака демонстрируют ненормальную энергетику метаболизма. Хорошо задокументировано, что опухолевые клетки, включая ткань рака молочной железы, имеют аномалии в количестве, структуре и функции своих митохондрий в большинстве раковых тканей, такие аберрации могут поставить под угрозу эффективное производство энергии. -ассоциированные мембраны в дополнение к аномалиям в митохондриальных мембранах, которые еще больше уменьшат выработку энергии через OXPHOS (метаболический путь, при котором энергия, образовавшаяся при окислении питательных веществ, запасается в митохондриях клеток в виде АТФ.). Чтобы поддерживать достаточную энергию для жизнеспособности и роста рака молочной железы, необходимо усиление ферментативного метаболизма для компенсации дефицита OXPHOS., Замена глюкозы кетоновыми телами требует, чтобы опухоли имели функциональные митохондрии, чтобы иметь возможность эффективно использовать кетоновые тела для роста и выживания. Кетогенная диета — это немедикаментозный метод перехода от гликолиза к митохондриальному дыханию. Повышение β-окисления и митохондриального биогенеза, усиленная передача сигналов антиоксиданта через ядерный фактор, связанный с эритроидом 2, и активация марганцевозависимой супероксиддисмутазы, каталазы и митохондриального разобщающего белка 2 являются одними из эффектов.,

Кетогенная диета нацеленна на нейтрализацию производства реактивных форм кислорода (АФК)

 

Нарушение OXPHOS приводит к накоплению активных форм кислорода наряду с компенсаторным брожением. АФК являются канцерогенными и мутагенными и в значительной степени ответственны за геномную нестабильность и мутации опухолевых клеток. Другими словами, мутации, наблюдаемые в опухолевых клетках, возникают в результате нарушения энергетического обмена..

Онкогены, такие как индуцируемый гипоксией фактор 1-альфа (HIF-1α), миелоцитоматоз (Myc), саркома крыс и др., способствуют зависимости опухолевых клеток от глюкозы и глутамина, в то время как дефекты в генах-супрессорах опухолей p53 и pRb нарушают функцию OXPHOS, тем самым вызывая дополнительную зависимость роста от ферментации. Эти генные мутации через митохондриальную дисфункцию связаны с раком молочной железы и другими видами рака. Кетогенная диета может снижать как индукцию, так и эффекторы пути Myc, который отвечает за транскрипцию лактатдегидрогеназы А (ЛДГ-А). Фермент ЛДГ-А отвечает за превращение пирувата в лактат и побуждает клетку к эффекту, подобному Варбургу.,

Кроме того, клиническое исследование показало, что КД, гипертермия и гипербарическая оксигенотерапия (ГБО) также нацелены на нарушение энергетического метаболизма опухолевых клеток. Гипертермия способствует терапевтическому эффекту, способствуя поглощению лекарств, увеличивая выработку кислородных радикалов и ингибируя репарацию дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в раковых клетках, что приводит к гибели раковых клеток. ГБО воздействует на гипоксию опухоли, которая связана с агрессивностью и резистентностью опухоли. к химиотерапии и лучевой терапии. Зависимость опухолевых клеток от гликолиза, основной вклад в активацию антиоксидантной активности, ответственной за повышенную устойчивость опухоли к прооксидантной химиотерапии и лучевой терапии, также используется как гипертермией, так и ГБО. Следовательно, гипертермия и ГБО в опухолевых клетках будут избирательно усиливать окислительный стресс. Метаболизм основных циркулирующих кетоновых тел, BHB, защищает нормальные клетки от этого стресса, снижая выработку активных форм кислорода (АФК) и одновременно повышая окислительный стресс в опухолевых клетках. исход пациента описан на (Figure 1).

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is CMAR-13-9147-g0001.jpg

Плейотропные механизмы, связанные с кетогенной диетой и соответствующими исходами опухолей и пациентов.

Abbreviation: CHO, carbohydrate; HDAC, histone deacetylase; ROS, reactive oxygen specie.

Потенциал кетогенной диеты в качестве адъювантной терапии рака молочной железы

Как поясняется в этом обзоре, KD, по-видимому, создает неблагоприятную метаболическую среду для пролиферации клеток рака молочной железы и, следовательно, представляет собой многообещающее вспомогательное средство для многофакторного терапевтического режима, специфичного для пациентов. Одним из явных преимуществ КД является ее способность повышать ответ на терапевтические препараты, что было широко продемонстрировано in vitro и vivo..,, Таким образом, сочетание КД со стандартной терапией или даже новыми подходами к лечению для улучшения терапевтического ответа у людей должно быть предметом исследований в этой области.

KD использовался в сочетании с низкодозовой химиотерапией и другими видами лечения для контроля роста опухоли у женщины с тройным негативным раком молочной железы IV стадии. Женщина хорошо отреагировала и первоначально сообщила о полном терапевтическом ответе на комбинированное лечение. Несмотря на то, что общая выживаемость превышала медиану, ожидаемую для ее стадии и класса, в конечном итоге она скончалась от рака. Несоблюдение протокола КМТ было сочтено частично ответственным за рецидив опухоли..

Кроме того, исследование случая женщины с метастатическим раком молочной железы (метастазы в костях и легких) показало, что один год кетогенной диеты в сочетании со стандартной терапией ухода привела к полной ремиссии, и с помощью фтордезоксиглюкозо-позитронно-эмиссионной томографии не было обнаружено видимых опухолей. КД, начатая вскоре после постановки диагноза и перед операцией, может оказаться нетоксичным дополнительным лечением, способным снизить агрессивную и инвазивную природу рака, тем самым повышая эффективность последующих методов лечения. Улучшения в выборе, дозировке, сроках, и планирование лекарств, диеты, последующего лечения и процедур обеспечит преимущества в выживаемости и качестве жизни для пациентов с распространенным метастатическим раком молочной железы при использовании в качестве дополнительной или альтернативной терапевтической стратегии наряду со стандартным лечением.

Заключение и перспективы

Использование КД в качестве адъювантной терапии рака молочной железы поддерживается в большинстве доклинических и некоторых клинических испытаниях. Основываясь на убедительных доказательствах того, что кетогенные диеты связаны с широким спектром полезных для здоровья результатов, работающих через различные механизмы действия, теперь появилась более широкая перспектива. Кетогенная диета вызывает меньшую зависимость от оси глюкоза/инсулин и значительные изменения в использовании питательных субстратов, такие как повышенное окисление жирных кислот и снижение потока глюкозы, что может быть терапевтическим механизмом для лечения рака молочной железы.

Кетогенные диеты также восстанавливают гормональную и воспалительную среду в организме хозяина, что, как считается, подавляет рост опухоли. Активация факторов роста и онкогенных путей, включающих PI3K/Akt и mTOR, должна снижаться по мере снижения концентрации инсулина и передачи сигналов. Кетогенная диета способствует противовоспалительному фенотипу, что может привести к меньшей инвазивности и более длительной выживаемости без прогрессирования. Как правило, пациенты с раком молочной железы могут получить пользу от кетогенной диеты, поскольку она улучшает биохимические параметры и состав тела.

Чтобы лучше понять механизмы, лежащие в основе терапии КД, и ее использование в лечении рака молочной железы, необходимы более молекулярные и хорошо спланированные рандомизированные контролируемые испытания. Кроме того, будут проведены крупномасштабные клинические испытания, направленные на внедрение хорошо сформулированной кетогенной диеты при различных типах рака молочной железы. Кроме того, необходимы дополнительные клинические испытания, чтобы выяснить, может ли ограничение калорий или комбинация с другими терапевтическими методами, такими как лучевая терапия или антиангиогенное лечение, повысить эффективность кетогенной диеты.

Aббревиатуры

BMI, Body mass index; CHO, Carbohydrate; FBS, Fasting Blood sugar; FK, Fasting Ketosis; HBOT, Hyperbaric oxygen therapy; HDAC, Histone Deacetylase; HIF-1α, Hypoxia-inducible factor 1-alpha; IGF-1, Insulin-like growth factor-1; KD, Ketogenic diet; KD-R, Calorie Restricted Ketogenic Diets; KMT, Ketogenic metabolic therapy; MCT, Medium-Chain Triglyceride; NK, Nutritional Ketosis; OXPHOS, Oxidative Phosphorylation; PI3K, Phosphatidylinositol-3 Kinase; Ras, Rat sarcoma; ROS, Reactive Oxygen Species; TCA, Tricarboxylic Acid.

Сокращенное название ИМТ, индекс массы тела; CHO, углеводы; FBS, уровень сахара в крови натощак; ФК, кетоз натощак; HBOT, гипербарическая оксигенотерапия; HDAC, гистондеацетилаза; HIF-1α, индуцируемый гипоксией фактор 1-альфа; IGF-1, инсулиноподобный фактор роста-1; КД, кетогенная диета; KD-R, Кетогенные диеты с ограничением калорий; КМТ, кетогенная метаболическая терапия; MCT, триглицерид со средней длиной цепи; NK, пищевой кетоз; OXPHOS, окислительное фосфорилирование; PI3K, фосфатидилинозитол-3 киназа; Ras, саркома крысы; АФК, активные формы кислорода; ТСА, трикарбоновая кислота.

Data Sharing Statement

Supporting data is available from the corresponding author on reasonable request.

Ethics Approval

Ethical approval is not applicable since the publication is based on the data that was previously published articles and not on its investigations.

Author Contributions

All authors made a significant contribution to the work reported, whether that is in the conception, study design, execution, acquisition of data, analysis and interpretation, or in all these areas; took part in drafting, revising or critically reviewing the article; gave final approval of the version to be published; have agreed on the journal to which the article has been submitted; and agree to be accountable for all aspects of the work.

Disclosure

The authors declare that they have no conflicts of interest for this work.

References

1. American Cancer Society. Breast Cancer Facts & Figures 2019–2020. Atlanta: American Cancer Society, Inc; 2019. []
2. Siegel RL, Miller KD, Goding Sauer A, et al. Colorectal cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin. 2020;70(3):145–164. PMID: 32133645. doi: 10.3322/caac.21601. [PubMed] [CrossRef] []
3. DeSantis CE, Miller KD, Goding Sauer A, Jemal A, Siegel RL. Cancer statistics for African Americans. CA Cancer J Clin. 2019. doi: 10.3322/caac.21583 [PubMed] [CrossRef] []
4. Feng Y, Spezia M, Huang S, et al. Breast cancer development and progression: risk factors, cancer stem cells, signaling pathways, genomics, and molecular pathogenesis. Genes Dis. 2018;5(2):77–106. doi: 10.1016/j.gendis.2018.05.001 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
5. McKenzie AL, Hallberg SJ, Creighton BC, et al. A novel intervention including individualized nutritional recommendations reduces hemoglobin A1c level, medication use, and weight in Type 2 diabetes. JMIR Diabetes. 2017;2(1):e5. doi: 10.2196/diabetes.6981. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
6. Warburg O. On the origin of cancer cells. Science. 1956;123(3191):309–314. PMID: 13298683. doi: 10.1126/science.123.3191.309. [PubMed] [CrossRef] []
7. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646–674. PMID: 21376230. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. [PubMed] [CrossRef] []
8. Li W, Xu M, Li Y, et al. Comprehensive analysis of the association between tumor glycolysis and immune/inflammation function in breast cancer. J Transl Med. 2020;18(1):92. PMID: 32070368; PMCID: PMC7029444. doi: 10.1186/s12967-020-02267-2. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
9. Allen BG, Bhatia SK, Anderson CM, et al. Ketogenic diets as an adjuvant cancer therapy: history and potential mechanism. Redox Biol. 2014;2:963–970. PMID: 25460731; PMCID: PMC4215472. doi: 10.1016/j.redox.2014.08.002. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
10. Westman EC, Yancy WS Jr, Mavropoulos JC, Marquart M, McDuffie JR. The effect of a low-carbohydrate, ketogenic diet versus a low-glycemic index diet on glycemic control in type 2 diabetes mellitus. Nutr Metab. 2008;5:36. PMID: 19099589; PMCID: PMC2633336. doi: 10.1186/1743-7075-5-36. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
11. Maurer GD, Brucker DP, Bähr O, et al. Differential utilization of ketone bodies by neurons and glioma cell lines: a rationale for ketogenic diet as experimental glioma therapy. BMC Cancer. 2011;11:315. PMID: 21791085; PMCID: PMC3199865. doi: 10.1186/1471-2407-11-315 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
12. Zou Y, Fineberg S, Pearlman A, Feinman RD, Fine EJ. The effect of a ketogenic diet and synergy with rapamycin in a mouse model of breast cancer. PLoS One. 2020;15(12):e0233662. PMID: 33270630; PMCID: PMC7714189. doi: 10.1371/journal.pone.0233662 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
13. Nakamura K, Tonouchi H, Sasayama A, Ashida K. A ketogenic formula prevents tumor progression and cancer cachexia by attenuating systemic inflammation in colon 26 tumor-bearing mice. Nutrients. 2018;10(2):206. PMID: 29443873; PMCID: PMC5852782. doi: 10.3390/nu10020206 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
14. Mukherjee P, Augur ZM, Li M, et al. Therapeutic benefit of combining calorie-restricted ketogenic diet and glutamine targeting in late-stage experimental glioblastoma. Commun Biol. 2019;2:200. PMID: 31149644; PMCID: PMC6541653. doi: 10.1038/s42003-019-0455-x [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
15. Giordano C, Marchiò M, Timofeeva E, Biagini G. Neuroactive peptides as putative mediators of antiepileptic ketogenic diets. Front Neurol. 2014;5:63. PMID: 24808888; PMCID: PMC4010764. doi: 10.3389/fneur.2014.00063 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
16. Prabhakar A, Quach A, Zhang H, et al. Acetone as biomarker for ketosis buildup capability–a study in healthy individuals under combined high fat and starvation diets. Nutr J. 2015;14:41. PMID: 25897953; PMCID: PMC4471925. doi: 10.1186/s12937-015-0028-x [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
17. Bueno NB, de Melo IS, de Oliveira SL, da Rocha Ataide T. Very-low-carbohydrate ketogenic diet v. low-fat diet for long-term weight loss: a meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Nutr. 2013;110:1178–1187. PMID: 23651522. doi: 10.1017/S0007114513000548 [PubMed] [CrossRef] []
18. Branco AF, Ferreira A, Simões RF, et al. Ketogenic diets: from cancer to mitochondrial diseases and beyond. Eur J Clin Invest. 2016;46(3):285–298. doi: 10.1111/eci.12591 [PubMed] [CrossRef] []
19. Seyfried TN, Yu G, Maroon JC, D’Agostino DP. Press-pulse: a novel therapeutic strategy for the metabolic management of cancer. Nutr Metab. 2017;14:19. PMID: 28250801; PMCID: PMC5324220. doi: 10.1186/s12986-017-0178-2 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
20. Fine EJ, Miller A, Quadros EV, Sequeira JM, Feinman RD. Acetoacetate reduces growth and ATP concentration in cancer cell lines which over-express uncoupling protein 2. Cancer Cell Int. 2009;9:14. PMID: 19480693; PMCID: PMC2694762. doi: 10.1186/1475-2867-9-14 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
21. Bartmann C, Janaki Raman SR, Flöter J, et al. Beta-hydroxybutyrate (3-OHB) can influence the energetic phenotype of breast cancer cells, but does not impact their proliferation and the response to chemotherapy or radiation. Cancer & Metabolism. 2018;6(1):8. doi: 10.1186/s40170-018-0180-9 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
22. Zhuang Y, Chan DK, Haugrud AB, Miskimins WK. Mechanisms by which low glucose enhances the cytotoxicity of metformin to cancer cells both in vitro and in vivo. PLoS One. 2014;9(9):e108444. PMID: 25254953; PMCID: PMC4177919. doi: 10.1371/journal.pone.0108444 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
23. Vidali S, Aminzadeh-Gohari S, Feichtinger RG, et al. The ketogenic diet is not feasible as a therapy in a CD-1 nu/nu mouse model of renal cell carcinoma with features of Stauffer’s syndrome. Oncotarget. 2017;8(34):57201–57215. PMID: 28915665; PMCID: PMC5593636. doi: 10.18632/oncotarget.19306 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
24. Otto C, Kaemmerer U, Illert B, et al. Growth of human gastric cancer cells in nude mice is delayed by a ketogenic diet supplemented with omega-3 fatty acids and medium-chain triglycerides. BMC Cancer. 2008;8:122. PMID: 18447912; PMCID: PMC2408928. doi: 10.1186/1471-2407-8-122 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
25. Senapati P, Kato H, Lee M, et al. Hyperinsulinemia promotes aberrant histone acetylation in triple-negative breast cancer. Epigenetics Chromatin. 2019;12(1):44. PMID: 31315653; PMCID: PMC6636093. doi: 10.1186/s13072-019-0290-9 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
26. Hopkins BD, Pauli C, Du X, et al. Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors. Nature. 2018;560(7719):499–503. PMID: 30051890; PMCID: PMC6197057. doi: 10.1038/s41586-018-0343-4 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
27. Nagini S, Sophia J, Mishra R. Glycogen synthase kinases: moonlighting proteins with theranostic potential in cancer. Semin Cancer Biol. 2019;56:25–36. PMID: 29309927. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.12.010 [PubMed] [CrossRef] []
28. Thakur B, Kumar Y, Bhatia A. Programmed necrosis and its role in management of breast cancer. Pathol Res Pract. 2019;215(11):152652. PMID: 31570277. doi: 10.1016/j.prp.2019.152652 [PubMed] [CrossRef] []
29. Shimazu T, Hirschey MD, Newman J, et al. Suppression of oxidative stress by β-hydroxybutyrate, an endogenous histone deacetylase inhibitor. Science. 2013;339(6116):211–214. PMID: 23223453; PMCID: PMC3735349. doi: 10.1126/science.1227166 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
30. Wilson AJ, Chueh AC, Tögel L, et al. Apoptotic sensitivity of colon cancer cells to histone deacetylase inhibitors is mediated by an Sp1/Sp3-activated transcriptional program involving immediate-early gene induction. Cancer Res. 2010;70(2):609–620. PMID: 20068171; PMCID: PMC2939837. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-2327 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
31. Fine E, Zou Y, Koba W. FDG-PET of mouse breast cancers on ketogenic vs. standard chow diets, with or without added rapamycin. J Nucl Med. 2019;60(supplement 1):280. []
32. Arruebo M, Vilaboa N, Sáez-Gutierrez B, et al. Assessment of the evolution of cancer treatment therapies. Cancers. 2011;3(3):3279–3330. PMID: 24212956; PMCID: PMC3759197. doi: 10.3390/cancers3033279 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
33. Iyikesici MS, Slocum AK, Slocum A, Berkarda FB, Kalamian M, Seyfried TN. Efficacy of metabolically supported chemotherapy combined with ketogenic diet, hyperthermia, and hyperbaric oxygen therapy for stage iv triple-negative breast cancer. Cureus. 2017;9(7):e1445. PMID: 28924531; PMCID: PMC5589510. doi: 10.7759/cureus.1445 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
34. Weber DD, Aminazdeh-Gohari S, Kofler B. Ketogenic diet in cancer therapy. Aging. 2018;10(2):164–165. PMID: 29443693; PMCID: PMC5842847. doi: 10.18632/aging.101382 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
35. Khodabakhshi A, Akbari ME, Mirzaei HR, Seyfried TN, Kalamian M, Davoodi SH. Effects of Ketogenic metabolic therapy on patients with breast cancer: a randomized controlled clinical trial. Clin Nutr. 2021;40:751–758. PMID: 32703721. doi: 10.1016/j.clnu.2020.06.028 [PubMed] [CrossRef] []
36. Khodabakhshi A, Akbari ME, Mirzaei HR, Mehrad-Majd H, Kalamian M, Davoodi SH. Feasibility, safety, and beneficial effects of MCT-based ketogenic diet for breast cancer treatment: a Randomized Controlled Trial Study. Nutr Cancer. 2020;72(4):627–634. PMID: 31496287. doi: 10.1080/01635581.2019.1650942 [PubMed] [CrossRef] []
37. Wang Y, Jing MX, Jiang L, et al. Does a ketogenic diet as an adjuvant therapy for drug treatment enhance chemotherapy sensitivity and reduce target lesions in patients with locally recurrent or metastatic Her-2-negative breast cancer? Study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2020;21(1):487. PMID: 32503654; PMCID: PMC7275564. doi: 10.1186/s13063-020-04429-5 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
38. Klement RJ, Brehm N, Sweeney RA. Ketogenic diets in medical oncology: a systematic review with focus on clinical outcomes. Med Oncol. 2020;37(2):1–2. doi: 10.1007/s12032-020-1337-2 [PubMed] [CrossRef] []
39. Hay N. Reprogramming glucose metabolism in cancer: can it be exploited for cancer therapy? Nat Rev Cancer. 2016;16(10):635–649. PMID: 27634447; PMCID: PMC5516800. doi: 10.1038/nrc.2016.77 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
40. Reis LMD, Adamoski D, Ornitz Oliveira Souza R, et al. Dual inhibition of glutaminase and carnitine palmitoyltransferase decreases growth and migration of glutaminase inhibition-resistant triple-negative breast cancer cells. J Biol Chem. 2019;294(24):9342–9357. PMID: 31040181; PMCID: PMC6579458. doi: 10.1074/jbc.RA119.008180 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
41. Weber DD, Aminzadeh-Gohari S, Tulipan J, Catalano L, Feichtinger RG, Kofler B. Ketogenic diet in the treatment of cancer — Where do we stand? Mol Metab. 2020;33:102–121. PMID: 31399389; PMCID: PMC7056920. doi: 10.1016/j.molmet.2019.06.026 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
42. Pitroda SP, Wakim BT, Sood RF, et al. STAT1-dependent expression of energy metabolic pathways links tumour growth and radioresistance to the Warburg effect. BMC Med. 2009;7:68. PMID: 19891767; PMCID: PMC2780454. doi: 10.1186/1741-7015-7-68 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
43. Janku F. Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) pathway inhibitors in solid tumors: from laboratory to patients. Cancer Treat Rev. 2017;59:93–101. PMID: 28779636. doi: 10.1016/j.ctrv.2017.07.005 [PubMed] [CrossRef] []
44. Jansen N, Walach H. The development of tumours under a ketogenic diet in association with the novel tumour marker TKTL1: a case series in general practice. Oncol Lett. 2016;11(1):584–592. PMID: 26870251; PMCID: PMC4726921. doi: 10.3892/ol.2015.3923 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
45. Owens KM, Kulawiec M, Desouki MM, Vanniarajan A, Singh KK. Impaired OXPHOS complex III in breast cancer. PLoS One. 2011;6(8):e23846. PMID: 21901141; PMCID: PMC3162009. doi: 10.1371/journal.pone.0023846 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
46. Arismendi-Morillo G, Castellano-Ramírez A, Seyfried TN. Ultrastructural characterization of the Mitochondria-associated membranes abnormalities in human astrocytomas: functional and therapeutics implications. Ultrastruct Pathol. 2017;41(3):234–244. PMID: 28375672. doi: 10.1080/01913123.2017.1300618 [PubMed] [CrossRef] []
47. Morciano G, Marchi S, Morganti C, et al. Role of mitochondria-associated er membranes in calcium regulation in cancer-specific settings. Neoplasia. 2018;20(5):510–523. PMID: 29626751; PMCID: PMC5916088. doi: 10.1016/j.neo.2018.03.005 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
48. Aminzadeh-Gohari S, Feichtinger RG, Vidali S, et al. A ketogenic diet supplemented with medium-chain triglycerides enhances the anti-tumor and anti-angiogenic efficacy of chemotherapy on neuroblastoma xenografts in a CD1-nu mouse model. Oncotarget. 2017;8(39):64728–64744. PMID: 29029389; PMCID: PMC5630289. doi: 10.18632/oncotarget.20041 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
49. Tagliabue A, Bertoli S, Trentani C, Borrelli P, Veggiotti P. Effects of the ketogenic diet on nutritional status, resting energy expenditure, and substrate oxidation in patients with medically refractory epilepsy: a 6-month prospective observational study. Clin Nutr. 2012;31(2):246–249. PMID: 22019282. doi: 10.1016/j.clnu.2011.09.012 [PubMed] [CrossRef] []
50. Volek JS, Freidenreich DJ, Saenz C, et al. Metabolic characteristics of keto-adapted ultra-endurance runners. Metabolism. 2016;65(3):100–110. PMID: 26892521. doi: 10.1016/j.metabol.2015.10.028 [PubMed] [CrossRef] []
51. Galadari S, Rahman A, Pallichankandy S, Thayyullathil F. Reactive oxygen species and cancer paradox: to promote or to suppress? Free Radic Biol Med. 2017;104:144–164. PMID: 28088622. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.01.004 [PubMed] [CrossRef] []
52. Seyfried TN, Mukherjee P, Iyikesici MS, et al. Consideration of ketogenic metabolic therapy as a complementary or alternative approach for managing breast cancer. Front Nutr. 2020;7:21. PMID: 32219096; PMCID: PMC7078107. doi: 10.3389/fnut.2020.00021 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
53. Dang CV. MYC, metabolism, cell growth, and tumorigenesis. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3(8):a014217. PMID: 23906881; PMCID: PMC3721271. doi: 10.1101/cshperspect.a014217 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
54. Ohguri T, Imada H, Narisada H, et al. Systemic chemotherapy using paclitaxel and carboplatin plus regional hyperthermia and hyperbaric oxygen treatment for non-small cell lung cancer with multiple pulmonary metastases: preliminary results. Int J Hyperthermia. 2009;25(2):160–167. PMID: 19337916. doi: 10.1080/02656730802610357 [PubMed] [CrossRef] []
55. Poff AM, Ward N, Seyfried TN, Arnold P, D’Agostino DP. Non-toxic metabolic management of metastatic cancer in VM mice: novel combination of ketogenic diet, ketone supplementation, and hyperbaric oxygen therapy. PLoS One. 2015;10(6):e0127407. PMID: 26061868; PMCID: PMC4464523. doi: 10.1371/journal.pone.0127407 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []
56. Klement RJ. The emerging role of ketogenic diets in cancer treatment. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2019;22(2):129–134. doi: 10.1097/MCO.0000000000000540 [PubMed] [CrossRef] []
57. Iyikesici MS. Feasibility study of metabolically supported chemotherapy with weekly carboplatin/paclitaxel combined with ketogenic diet, hyperthermia and hyperbaric oxygen therapy in metastatic non-small cell lung cancer. Int J Hyperthermia. 2019;36:446–455. PMID: 30931666. doi: 10.1080/02656736.2019.1589584 [PubMed] [CrossRef] []
58. Elsakka AMA, Bary MA, Abdelzaher E, et al. Management of glioblastoma multiforme in a patient treated with ketogenic metabolic therapy and modified standard of care: a 24-month follow-up. Front Nutr. 2018;5:20. PMID: 29651419; PMCID: PMC5884883. doi: 10.3389/fnut.2018.00020 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] []

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

* Copy This Password *

* Type Or Paste Password Here *

48 584 Spam Comments Blocked so far by Spam Free Wordpress

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>

➤