Снова новое исследование предполагает нечто гораздо более важное, чем просто сокращение потребления пищи для похудения
Еще в марте я написал пoст, в котором задавал вопрос, работают ли «чудодейственные» препараты для похудения GLP-1 — Wegovy, Ozempic и им подобные — в первую очередь за счет подавления аппетита в мозге. Это общепринятая точка зрения. Они заглушают навязчивые мысли о еде (food noise) и подавляют пищевые позывы, все это путем воздействия на соответствующие нейроны в мозге. Но верно ли это?
Меня это волнует, конечно, потому что я одержим вопросом, почему мы толстеем изначально. Если эти препараты могут заставить нас похудеть, просто заставляя нас меньше есть, это говорит о том, что мы толстеем из-за переедания.
Я в это не верю. Когда-то я верил, но я исправился. Для тех, кто не знаком с моей работой об ожирении, вот контекст, необходимый для понимания этой проблемы и того, как она связана с препаратами GLP-1. (Те, кто знаком, могут смело перейти к следующему разделу.)
Краткое введение в тему «почему мы толстеем»
Традиционное мышление со времен Второй мировой войны (но не до нее) состояло в том, что ожирение вызвано потреблением большего количества калорий, чем мы тратим.
Это нарушение энергетического баланса, если так подумать. Проще говоря, мы едим слишком много. С одной стороны, это может показаться очевидным, но это не объясняет единственное наблюдение, которое исследователи, размышлявшие об ожирении до войны, намеревались объяснить. Вот почему они рассматривали этиологию ожирения как увлекательную научную задачу, а не просто как жалкий урок о последствиях обжорства и лени: многие люди становятся толстыми, съедая не больше еды, чем люди, которые без усилий остаются худыми. Многие люди становятся толстыми, возможно, большинство, делая все возможное, чтобы этому противостоять, в том числе сознательно ограничивая количество потребляемой пищи. Так что же объясняет ожирение этих людей? 1
Ответ на этот вопрос привел к альтернативному объяснению/гипотезе: мы толстеем не из-за того, сколько мы едим, а из-за того, что наши тела делают с тем, что мы едим. Некоторые тела отдают приоритет хранению жира, а не его использованию в качестве источника энергии, и поэтому накапливают жир в избытке. Тела других, которые худые, этого не делают.
Если эта гипотеза верна, то исследователи ожирения неверно истолковывали свои доказательства и данные на протяжении 80 лет. Это трудно принять, но сами доказательства ее подтверждают.
Для тех, кто хотел бы узнать больше об этой гипотезе распределения пищевых источников энергии, см. essay, которое я написал для STAT News в 2021 году, в котором описывается эта история и её последствия. Наука обсуждается технически в этой обширной обзорной статье в Obesity Reviews, опубликованной прошлым летом.
С этой точки зрения, те из нас, кто борется со своим весом, делают это из-за физиологического приоритета накопления жира над окислением жира. Наши тела ведут себя так, как будто они лишены еды, несмотря на избыточное количество запасенного источника энерги (жира), которое хранится в нашей жировой ткани. Если бы мы были голоднее, мы были бы другими — если бы мы всегда боролись с тягой к еде и навязчивыми мыслями о еде (food noise), как это сейчас описывается, — и вот почему.
Какую информацию дают препараты ГПП-1 для этой альтернативной модели ожирения?
Если такая модель распределения питательных веществ при ожирении верна, то вполне вероятно, что препараты GLP-1 работают, обращая вспять этот процесс преимущественного захвата жира, разблокируя жировые запасы, мобилизуя жир, который был накоплен, и переводя организм в состояние сжигания жира. Этот сдвиг в работе организма не напрямую, а косвенно снижает аппетит — потому что организм теперь подпитывается изнутри, из собственных жировых запасов.
Организм наконец-то использует весь этот жир, который существовал как балласт, а не как хранилище. Принимая препарат, если все происходит по этому сценарию, переключает распределение жира с хранения на окисление, и теперь внутренний голод исчезает, как и все связанные с ним навязчивые мысли о еде и тяга к пище.2 Аппетит падает, и озабоченность едой утихает не потому, что мозг обманывается, заставляя чувствовать сытость, как гласит общепринятая мудрость, а потому, что удовлетворяются потребности организма в энергии. Мозг не реагирует на потерю веса так, как будто организм голодает без пищи, потому что этого не происходит. (Тот же аргумент применим и к подавлению аппетита, которое сопровождает кетогенные диеты.)
Как я уже отмечал в предыдущих постах, исследователи редко проводят эксперименты, необходимые для различения этих конкурирующих механизмов, поскольку они предполагают, что ответ уже известен на основе их предположений об ожирении как таковом. Если мы толстеем, потому что слишком много едим, а люди, принимающие лекарства, одновременно едят меньше и теряют вес, то естественное предположение: лекарства работают так, что люди едят меньше, а меньшее количество еды вызывает потерю веса. Все просто. Но верно ли это?
Однако, иногда исследователи проводят исследования, которые предоставляют доказательства, позволяющие нам проверить эти конкурирующие гипотезы. Вот о чем я писал в марте, как об опыте пациентов с препаратами GLP-1, так и об исследовании, которое было недавно опубликовано. Теперь у нас есть еще одно исследование, опубликованное на этой неделе в Cell Metabolism, которое добавляет еще больше доказательств. Исследователи — в основном из Pennington Biomedical Research Center в Луизиане и из Eli Lilly, которая производит лекарство и финансирует исследование, — изучают действие тирзепатида, который является активным ингредиентом Mounjaro.
Их статья представляет собой отчет о воздействии препарата как на мышей с ожирением, так и на людей с ожирением. Что делает это исследование полезным для наших целей, это то, что исследователи вышли за рамки обычных связанных с аппетитом явлений, которые они измеряют в этих исследованиях — потребление пищи, голод и сытость, навязчивые мысли о еде и импульсы поесть. Они также измерили физиологические параметры, которые могли бы пролить свет на то, что эти препараты делают с процессом распределения пищевых источников энергии: не только их влияние на то, сколько мы едим, но и их влияние на то, что организм делаем с тем, что мы едим, конкурирующие концепции в этой теме «почему мы толстеем?».
Эксперимент с мышами был относительно простым. Мыши были особенно склонны к набору веса на диете, которой их кормили (мыши с ожирением, вызванным диетой (DIO), на жаргоне исследователей), но исследователи давали им только половину их предпочтительного дневного рациона калорий. Так что эти животные были, буквально, полуголодными.
Затем мышей разделили на три группы:
- Мыши, которым делали инъекции тирзепатида
- Группа, получавшая плацебо, которая питалась парно (pair-fed) с группой, получавшей тирзепатид. Это означает, что то, сколько этим мышам разрешалось есть в любой день, определялось тем, сколько в этот день ели мыши, получавшие тирзепатид.
- Группа, получавшая плацебо, без парного питания.
Так что эти животные получали диету с ограничением калорий на 50%, но они могли съесть ее всю (что, я готов поспорить, они и делали). Ключевое сравнение проводится между мышами, которым давали тирзепатид, и мышами, которым давали парное питание, которым давали только плацебо. Эти животные потребляли одинаковое количество калорий — максимум половину того, что они предпочли бы съесть, — так что это контролировало влияние препарата на аппетит. Если бы единственной функцией препарата было подавление аппетита, то обе группы должны были бы потерять одинаковое количество веса. Но этого не произошло, и я расскажу об этом далее.
В исследовании на людях дизайн был еще проще: 55 участников с ожирением были рандомизированы для приема либо тирзепатида, либо плацебо в течение 18 недель. В отличие от мышей, участникам-людям разрешалось есть столько, сколько они хотели (хотя, по-видимому, с обычным руководством ограничивать калории и, по крайней мере, пытаться похудеть таким образом 3).
В обоих исследованиях исследователи использовали метод, называемый непрямой калориметрией, для измерения двух ключевых результатов: сколько энергии израсходовали участники (мыши или люди). И переменную, называемую коэффициентом дыхательного обмена (КДО).
КДО требует небольшого пояснения. Технически, это отношение выдыхаемого углекислого газа к потребленному кислороду. Но это отношение затем говорит нам, какое топливо сжигает организм. КДО, близкое к 1,0, означает в основном углеводы; ближе к 0,7 указывает на то, что в основном жир.4
Сдвиги в RER показывают сдвиги в метаболической стратегии: сжигает ли организм углеводы (глюкозу) для получения топлива или сжигает жир, и, в этом случае, как это меняется при использовании препарата?
RER в контексте парного питания и полуголодания говорит нам, как препарат влияет на этот вопрос распределения топлива независимо от того, сколько пищи съедено.
Результаты: происходит нечто большее (или другое), чем подавление аппетита
В исследовании на мышах мыши, которым вводили тирзепатид, потеряли значительно больше веса, чем мыши, которым вводили парное питание, несмотря на то, что обе группы потребляли одинаковые калории. Это открытие стоит того, чтобы за него заплатить.
Но у мышей, которым вводили тирзепатид, также был более низкий RER, что указывает на большее окисление жиров, и они тратили больше энергии, что говорит о том, что препарат притуплял обычное падение расхода энергии, которое происходит при ограничении калорий, явление, известное как метаболическая адаптация.
Это важно. Когда животные или люди сокращают потребление калорий, они обычно тратят меньше калорий. Мы можем думать об этом как о биологическом защитном механизме от голодания или как о том, что организм сжигает только ограниченное количество доступного топлива. Тирзепатид ослабил это снижение расхода энергии у этих мышей, позволяя им продолжать сжигать больше энергии, чем их сородичи с таким же количеством калорий. Вот как это выглядело по всем параметрам, которые измеряли исследователи.
Мыши, которым вводили тирзепатид, — это синие линии; мыши, получавшие парное кормление, обозначены зелеными линиями, а группа плацебо без парного кормления — серыми линиями. (Обратите внимание, что зеленая и синяя линии накладываются друг на друга на первой диаграмме A, показывающей потребление калорий. Это идеальное наложение и есть парное кормление.)
У людей результаты были менее драматичными, но указывали в том же направлении. Участники, принимавшие тирзепатид, сжигали больше жира — RER был ниже — чем те, кто принимал плацебо. Но исследователи не заметили существенной разницы в расходе энергии, или, по крайней мере, после того, как они скорректировали изменения в составе тела, произошедшие при приеме препарата.
Однако важным моментом является то, что они измеряли RER только после того, как вес тела вышел на плато, а не во время активной фазы потери веса, когда метаболическая адаптация наиболее очевидна. Сами авторы отмечают это ограничение, и оно может объяснить, почему они не увидели того же антиадаптивного эффекта у людей, что и у мышей. Адаптация могла произойти раньше, а затем отступить к моменту проведения измерений.
Исследователи не предложили механизм для любого из этих наблюдений — то есть, почему препарат, снижающий аппетит, также будет способствовать сжиганию жира и (если вы мышь, по крайней мере) позволит вам тратить больше энергии, чем вы могли бы в противном случае. Перспектива распределения топлива во многом это делает.
Взгляд через призму гипотезы распределения источников энергии
Короче говоря, все это согласуется с прогнозами гипотезы распределения источников энергии при ожирении.
Помните, с точки зрения распределения источников энергии, основной эффект тирзепатида заключается не в прямом подавлении аппетита, а в высвобождении накопленного жира и, в процессе, в побуждении остального тела отдавать приоритет этому жиру как источнику энергии. Если использовать язык врачей, пишущих о диетах, препарат заставляет организм переходить в режим сжигания жира (как показано падением RER), который затем:
- Питает систему изнутри, делая накопленный жир доступным для окисления, что
- Косвенно подавляет аппетит и
- Ослабляет обычные энергосберегающие адаптации, которые сопутствуют диетам с ограничением калорий и потере веса.
Самый простой способ думать об этом: люди (и мыши), принимающие эти препараты, не ведут себя метаболически так, как будто они голодают, потому что это не так. Их ткани питаются их собственными жировыми запасами. Именно препарат позволяет этому происходить. По мере того, как эти резервы уменьшаются и вес стабилизируется, голод возвращается, и расход энергии снова соответствует фактическому потреблению пищи, а не наличию избыточной энергии из жировой ткани.
Обсуждают ли исследователи такую возможность при интерпретации своих наблюдений?
Короткий ответ: нет. Они не знают о модели распределения источников энергии или просто не убеждены ею — в основном, я предполагаю, что тут первая причина, но это может быть принятием желаемого за действительное — они не упоминают об этом.
Почему, в основном, первая причина? Потому что одним из ведущих авторов исследования был Эрик Равуссин (Dr. Ravussin) из Пеннингтона, и Равуссин был соавтором нескольких статей, напрямую связанных с этой гипотезой. (Эта, например, была написана прошлым летом.) Равуссин — очень уважаемый исследователь ожирения. Я знаю его с тех пор, как брал у него интервью для своей первой книги в начале 2000-х годов. Я работал с ним в свои дни в Инициативе по науке о питании (NuSi), когда он был главным исследователем в финансируемом NuSI пилотном исследовании, призванном решить экспериментальные проблемы с проверкой этих гипотез.
Я привлек Равуссина к этому эксперименту, потому что он показался мне одним из самых вдумчивых и непредвзятых исследователей в этой области. Однако я подозреваю, что в этих исследованиях лекарств его внимание сосредоточено на непосредственных эффектах препарата, а не на их более широком значении для изучения ожирения. Худший вариант: он не верит, как и я, что хорошая наука требует интерпретации доказательств в свете всех жизнеспособных гипотез, а не только той гипотезы, которую вы предпочитаете.
Если ожирение лучше понимать как проблему жировой ловушки, нейроэндокринное расстройство распределения топлива, а не проблему энергетического баланса, то это имеет глубокие последствия не только для лечения ожирения, но и для его профилактики. Что касается препаратов GLP-1, они действительно могут работать в первую очередь за счет восстановления доступа к этому жиру, а не за счет отключения сигналов голода в мозге.
Ссылки:
То, что эти люди тратят меньше энергии, чем худые люди, было исключено несколькими десятилетиями тщательных экспериментов.
Вот самый простой способ подумать об этом: если вы теряете почти килограмм жира в неделю с помощью препарата GLP-1 — 7000 калорий жира в неделю — это эквивалентно потреблению больше, чем пачки масла каждый день, но это происходит из ваших собственных жировых запасов. Вы не голодны, потому что ваш организм постоянно подпитывается этим эндогенным жиром.
Исследователи говорят в статье только, что «все участники получили диетическое вмешательство, направленное на снижение веса на 10% примерно за 14 недель». Это предполагает, согласно другим финансируемым Lilly испытаниям, совет ограничить потребление калорий на 500–700 в день. 4
Если приоритет отдается белку для использования в качестве топлива — для окисления — то это посередине.
