Использование биофизики для понимания диабета

Using Biophysics to Understand Diabetes

 

Ноябрь —  национальный месяц диабета в США . Двадцать девять миллионов человек в США живут с диабетом. Чтобы отметить этот месяц осведомленности, мы поговорили с членом BPS Роджером Куком (Roger Cooke) из Калифорнийского университета в Сан-Франциско о его биофизических исследованиях, связанных с этой болезнью.

 

This cartoon shows the 3 states of myosin. In the active state the myosin head is attached to the actin filament producing force and motility. In the super relaxed state, shown above, myosin heads are bound to the core of the thick filament, where they have a very low ATPase activity. In the disordered relaxed state myosin heads extend away from the core of the thick filament where they have a much higher ATPase activity and are available for binding to actin.                                 На этом рисунке показаны 3 состояния миозина. В активном состоянии миозиновая головка прикреплена к актиновому филаменту, производя силу и подвижность. В суперрелаксированном состоянии, показанном выше, головки миозина связаны с сердцевиной толстого филамента, где они обладают очень низкой АТФазной активностью. В неупорядоченном расслабленном состоянии миозиновые головки отходят от ядра толстого филамента, где они обладают гораздо более высокой АТФазной активностью и доступны для связывания с актином.

 

 

 

 

Какова связь между вашими исследованиями и диабетом?

Наша лаборатория занимается изучением физиологии и биофизики скелетных мышц на протяжении многих десятилетий. Недавно мы сосредоточились на скорости метаболизма в покоящихся скелетных мышцах. Скелетные мышцы играют важную роль в развитии диабета, поскольку они являются органом, ответственным за метаболизм значительной части углеводов, которые мы потребляем. Недавно мы обнаружили механизм, которым, по нашему мнению, можно манипулировать, чтобы регулировать скорость метаболизма в покоящихся мышцах, таким образом метаболизируя больше углеводов. Это было бы особенно полезно при диабете 2 типа.

 

Почему ваше исследование важно для тех, кто обеспокоен диабетом?

Считается, что диабет 2 типа вызван чрезмерным потреблением углеводов в сочетании с малоподвижным образом жизни, при котором углеводы не нужны в качестве топлива. Избыток углеводов приводит к высокому уровню глюкозы в сыворотке крови. Наша лаборатория сосредоточилась на моторном белке миозине, который отвечает за производство силы активной мышцы, а также отвечает за использование большей части энергии, потребляемой в виде липидов и углеводов. Мы показали, что миозин в покоящейся мышце находится в двух состояниях с совершенно разными функциями и скоростью метаболизма. В одном из них, в сверхрасслабленном состоянии, миозин связан с сердцевиной толстого филамента, где скорость его метаболизма ингибируется, см. рисунок. В другом, неупорядоченном расслабленном состоянии, миозин может свободно перемещаться, а скорость его метаболизма более чем в 10 раз выше. По аналогии с другим мотором миозин в активных мышцах сродни мчащемуся по дороге автомобилю. Миозин в неупорядоченном расслабленном состоянии подобен автомобилю, остановившемуся на светофоре с работающим на холостом ходу двигателем, а аналогом суперрелаксированного состояния является автомобиль, припаркованный у дороги с выключенным мотором.

Для экономии энергии в покоящихся мышцах большинство наших миозинов находятся в сверхрасслабленном состоянии. Если бы все эти миозины были переведены из сверхрасслабленного состояния в неупорядоченное расслабленное состояние, они потребляли бы дополнительно 1000 килокалорий в день. Это большая часть стандартного суточного потребления, которое составляет примерно 2000 килокалорий в день. Таким образом, лекарство, дестабилизирующее сверхрасслабленное состояние, могло бы привести к метаболизму большего количества углеводов, обеспечивая эффективную терапию диабета 2 типа. Такой фармацевтический препарат решил бы одну из фундаментальных проблем при диабете 2 типа — потребление большего количества углеводов, чем требуется в качестве источника энергии.

 

Как вы попали в эту область исследований?

В 1978 году группа из Англии показала, что очищенный миозин в пробирке обладал гораздо большей активностью, чем в живых волокнах. Это наблюдение показало, что миозин in vivo провел большую часть своего времени в состоянии с очень низкой скоростью метаболизма. Я чувствовал, что это ингибированное состояние миозина может иметь важные последствия для покоящихся мышц и скорости метаболизма всего тела. Хотя мы изучали эту проблему в течение ряда лет, нам не удалось найти систему in vitro, которая воспроизводила бы активность in vivo. В 2009 году мы начали использовать количественную эпифлуоресцентную спектроскопию для измерения оборотов отдельных нуклеотидов в мышечных волокнах с расслабленной кожей, и, наконец, мы смогли наблюдать неуловимое заторможенное состояние миозина, сверхрасслабленное состояние. Эта способность позволила нам теперь изучить свойства этого состояния.

Как долго вы работали над этим?

Я интересовался этой проблемой с момента первоначального наблюдения этого явления в 1978 году, описанного выше. Однако, только в 2009 году, после открытия тестов in vitro, которые позволили нам наблюдать суперрасслабленное состояние, этот проект стал центральным направлением нашей лаборатории.

 

Получаете ли вы государственное финансирование для этой работы? Если да, то от какого агентства?

Наша работа финансируется Национальным институтом здравоохранения.

 

Были ли у вас какие-либо неожиданные открытия до сих пор?

Основной целью в этой области исследований является поиск лекарств, которые дестабилизируют сверхрасслабленное состояние. Недавно мы смогли разработать новые методы измерения популяции в сверхрасслабленном состоянии, методы, которые можно было использовать в тестированиях с высокой пропускной способностью. Мы проверили более 2000 соединений в поисках тех, которые дестабилизируют сверхрасслабленное состояние. Мы нашли только одно соединение, которое делает это, соединение под названием пиперин, которое придает острый вкус черному перцу. После более чем года работы над разработкой тестов и запуском скрининга, к нашему удивлению, одна молекула, которую мы обнаружили, уже была известна как смягчающая диабет 2 типа у грызунов. Хотя пиперин снижал уровень глюкозы в сыворотке, никто не знал, как он это делает. Мы предполагаем, что пиперин действует, дестабилизируя сверхрасслабленное состояние, тем самым повышая скорость метаболизма покоящихся скелетных мышц. Мы показали, что пиперин не оказывал влияния на активную мышцу и не влиял на сердечную мышцу, оба качества являются желательными для фармацевтического препарата, нацеленного на покоящиеся скелетные мышцы для лечения диабета 2 типа. Хотя пиперин эффективно снижает уровень глюкозы в крови у грызунов, он делает это только в очень высоких дозах, слишком высоких, чтобы быть полезным в качестве терапевтического средства для людей. Теперь нам нужно найти молекулы, действие которых похоже на действие пиперина, но которые связываются с большей аффинностью.

 

Что особенно интересно в этой работе с точки зрения других исследователей?

Наши результаты подтверждают концепцию того, что фармацевтические препараты, нацеленные на скорость метаболизма в покоящихся мышцах, могут быть найдены с использованием разработанных нами высокопроизводительных скринингов. Эти новые фармацевтические препараты могут более эффективно лечить диабет 2 типа.

 

Что особенно интересно в этой работе с точки зрения публики?

Диабет 2 типа является растущей проблемой во всем мире. Почти 10% населения США страдает диабетом 2 типа. Наше исследование дает надежду, что будут найдены новые фармацевтические препараты для лечения этого расстройства более эффективно, чем те, которые доступны сегодня.

Наши исследования также показали, что сверхрасслабленное состояние дестабилизируется, когда мышцы активируются, и что оно остается дестабилизированным в течение нескольких минут после этого из-за фосфорилирования миозина. Этот длительный период дестабилизации увеличивает метаболические затраты на активность, особенно во время легкой и прерывистой активности. На самом деле ряд исследований показал, что даже умеренная и прерывистая активность улучшает уровень глюкозы в сыворотке крови, помогает предотвратить увеличение веса и приводит к улучшению здоровья. Худшее, что могут сделать люди, — это сидеть в течение длительного времени перед компьютером или экраном телевизора. Например, работая за компьютером, я встаю и хожу по комнате каждые 10 минут или около того, и я избегаю лифтов, поднимаясь по лестнице в свою лабораторию на 4-й этаж.


Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

* Copy This Password *

* Type Or Paste Password Here *

40 294 Spam Comments Blocked so far by Spam Free Wordpress

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>