Название: Полный разбор функций и связей GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1)

———

📚 Инкретины — определение и перечень

Инкретины — это группа гормонов желудочно-кишечного тракта, которые секретируются в ответ на поступление пищи и усиливают секрецию инсулина под влиянием глюкозы. Основные и исследованные инкретины включают:

1. GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1)
2. GIP (Gastric Inhibitory Polypeptide, также Glucose-dependent Insulinotropic Peptide)
3. GLP-2 (Glucagon-like Peptide-2) — структурно схож с GLP-1, но не оказывает инсулинотропного действия, участвует в росте слизистой кишечника
4. Oxyntomodulin — пептид, высвобождающийся вместе с GLP-1, подавляет аппетит и уменьшает массу тела
5. PYY (Peptide YY) — не классический инкретин, но участвует в ингибировании моторики ЖКТ и аппетита
6. CCK (Cholecystokinin) — стимулирует насыщение и высвобождение инсулина; скорее паракринный регулятор, но действует синергично с инкретинами
7. Neurotensin — регулирует секрецию инсулина и влияет на ЖКТ
8. Secretin — усиливает эффект других инкретинов, регулирует секрецию бикарбонатов и пищеварительных ферментов
9. Ghrelin (инкретиноподобный) — действует противоположно, стимулирует аппетит и в некоторых случаях модулирует инсулин

Среди них GLP-1 и GIP являются наиболее мощными классическими инкретинами с клиническим значением. Остальные играют вспомогательные или модулирующие роли, и их исследование активно продолжается.

———

🥛 Почему молочные белки обладают анаболическим и липогенным эффектом

———

🥚 Сравнение влияния различных белков на GLP-1, GIP и метаболизм

🧩 Вывод:

• Молочные белки обладают мощным анаболическим потенциалом, особенно за счёт стимуляции инсулина и GLP-1.
• Казеин более длительный по действию, подавляет аппетит, а сыворотка — резкий стимулятор инсулина.
• Животные и растительные белки менее инкретинотропны, но лучше подавляют липогенез в условиях энергетического дефицита.

Молочные белки (особенно сывороточные и казеин) обладают выраженной анаболической активностью по нескольким причинам:

1. Высокое содержание лейцина — ключевой аминокислоты для активации mTOR и синтеза белка в мышцах
2. Быстрая усвояемость (особенно сыворотка) и сильная стимуляция инсулина
3. Синергизм аминокислот с GIP и GLP-1 — инкретиновыми гормонами

При этом:

• Сыворотка стимулирует резкий подъём инсулина (без значительного подъёма глюкозы)
• Казеин действует медленнее, но дольше, обеспечивая пролонгированную подачу аминокислот

Почему возможен липогенный эффект (подробно и системно):

1. 🧬 GIP как липогенный гормон:

• GIP (глюкозозависимый инсулинотропный пептид), помимо инсулинотропного действия, обладает прямым липогенным эффектом.
• В жировой ткани GIP активирует экспрессию липопротеинлипазы (LPL), фермента, отвечающего за гидролиз триглицеридов липопротеинов и транспорт жирных кислот в адипоциты.
• При избытке калорий и особенно в условиях высокобелково-углеводной нагрузки (например, молочные десерты, протеин + углеводы) GIP способствует усиленному отложению липидов в подкожной и висцеральной жировой ткани.

2. 💉 Инсулин и липогенез:

• Молочные белки (особенно сыворотка) резко повышают секрецию инсулина даже без глюкозы за счёт лейцина, изолейцина и других аминокислот, действующих на β-клетки.
• Инсулин активирует липогенез через стимуляцию:
  • липопротеинлипазы,
  • ацетил-КоА-карбоксилазы,
  • транспорта глюкозы и жирных кислот в адипоциты.
• В сочетании с GIP этот эффект усиливается синергетически.

3. 🧠 Аппетит и центральная регуляция:

• Некоторые молочные продукты (особенно сладкие и жирные: мороженое, молочные коктейли) могут повышать аппетит у чувствительных людей.
• Это связано с:
  • умеренной стимуляцией GIP и снижением PYY/GLP-1 у лиц с метаболической дисрегуляцией,
  • активацией дофаминовых путей пищевого вознаграждения,
  • слабой сытостной обратной связью при жидких и быстрых калориях.

📌 Итог: в контексте избытка калорий, особенно при совместном поступлении белков, углеводов и жиров (например, молочный десерт), GIP и инсулин совместно активируют механизмы жироотложения. В условиях энергетического контроля эти эффекты ослаблены и могут быть обращены в анаболизм в мышцах при адекватной физической нагрузке.

• Стимуляция GIP и инсулина при высокобелковой и особенно белково-углеводной нагрузке может усиливать липогенез
• В присутствии избытка энергии GIP активирует липопротеинлипазу и способствует отложению жира
• У молочных продуктов есть умеренное инкретиноподобное действие, повышающее аппетит у некоторых людей (особенно у лиц с нарушенной регуляцией энергетического баланса)

Эти эффекты ярче выражены при сочетании молочных белков с углеводами (например, в десертах, йогуртах с сахаром), но в изоляции при энергетическом контроле молочные белки способствуют скорее анаболизму, чем ожирению.

———

✨ I. Происхождение и физиология GLP-1

GLP-1 — это инкретиновый гормон, синтезируемый L-клетками подвздошной и тощей кишки в ответ на приём пищи, особенно содержащей углеводы и жиры. Он является одним из метаболических сигналов, связывающих кишечник с центральной и эндокринной регуляцией.

• Источник: L-клетки подвздошной кишки
• Субстрат: препроглюкагон
• Продукты: GLP-1 (7-36)NH2 и GLP-1 (7-37)
• Стимулы секреции: поступление нутриентов, вагус, гастроинтестинальные пептиды
• Метаболизм: быстро разрушается ферментом DPP-4 (дипептидилпептидаза IV), период полураспада — около 1–2 минут

GLP-1 оказывает свои эффекты как эндокринным, так и паракринным путём через GLP-1 рецепторы (GLP1R), экспрессированные в поджелудочной железе, головном мозге, желудке, кишечнике, сердце и других тканях.

———

⚙️ II. Механизмы действия GLP-1

1. Панкреатические эффекты:

• Стимулирует секрецию инсулина с зависимостью от уровня глюкозы
• Угнетает секрецию глюкагона
• Увеличивает выживаемость и функциональную активность высокометаболичных бета-клеток

2. Желудочно-кишечные эффекты:

• Замедляет опорожнение желудка
• Уменьшает моторику кишечника
• Способствует насыщению и снижению потребления пищи

3. Центральное действие:

• Действие на гипоталамические центры голода и насыщения (аркуатное ядро, паравентрикулярное ядро)
• Снижение активности орексигенных нейронов (NPY/AgRP)
• Усиление POMC/меланокортиновой активности

4. Метаболизм:

• Снижает глюкозу через инсулин-зависимую и независимую активность
• Улучшает инсулиновую чувствительность
• Снижает глюконеогенез в печени

———

🍽️ VIII. Пища, стимулирующая инсулин, подавляющая глюкагон, замедляющая желудок и подавляющая NPY

🔍 Механизмы действия по категориям:

• Белки: стимулируют секрецию GLP-1 и инсулина через прямую активацию L-клеток и β-клеток; улучшают насыщение и подавляют NPY за счёт аминокислотной стимуляции гипоталамуса.
• Жиры (особенно омега-3, МСТ): активируют секрецию GLP-1, замедляют опорожнение желудка, влияют на сигналы насыщения через желчные кислоты и рецепторы FFAR.
• Растворимая клетчатка: ферментируется в толстом кишечнике с образованием короткоцепочечных жирных кислот (SCFA), которые активируют L-клетки и GLP-1, замедляют перистальтику и усиливают насыщение.
• Горькие вещества: активируют вкусовые рецепторы кишечника (TAS2Rs), стимулируют GLP-1 и подавляют центры голода через вагусную стимуляцию.
• Ферментированные продукты: улучшают микробиоту, способствуют секреции SCFA и модулируют GLP-1/NPY через воспалительные и гормональные каскады.
• Специи (корица, куркума): оказывают антиоксидантное и инкретиноподобное действие, модулируют экспрессию рецепторов GLP-1 и PYY.
• Яблочный уксус: замедляет гликемический ответ, снижает инсулин и аппетит за счёт активации рецепторов в кишечнике и желудке.
• Углеводы с низким ГИ: стимулируют GLP-1 и инсулин без резкого подъема сахара; медленно перевариваются, поддерживают насыщение.

📊 См. также график: «Влияние различных групп пищи на GLP-1 и центры аппетита».

Для модуляции пищевого поведения, секреции гормонов поджелудочной железы и замедления опорожнения желудка на фоне активации GLP-1 и подавления NPY, рекомендуется следующая пища:

Таким образом, наиболее сбалансированную активацию GLP-1 и подавление аппетита без риска гипергликемии обеспечивают белково-жировые продукты, специи, ферментированные блюда, а также растительная клетчатка.

———

📌 Дополнительные вопросы по действию GLP-1 без глюкозы в пище

GLP-1 действительно стимулирует секрецию инсулина только при наличии повышенного уровня глюкозы в крови (глюкозозависимое действие). Однако:

• В условиях приёма пищи без углеводов (например, белково-жировая пища), GLP-1 может всё равно секретироваться, особенно если пища содержит жиры, аминокислоты или вызывает растяжение стенки кишечника.
• В этих условиях GLP-1:
  • не вызывает значимого выброса инсулина (если уровень глюкозы не повышен),
  • может подавлять секрецию глюкагона,
  • продолжает замедлять опорожнение желудка,
  • влияет на ЦНС — снижает активность нейропептида Y и стимулирует POMC-нейроны.

Таким образом, даже без углеводов GLP-1 оказывает анорексигенное и гастроинтестинальное действие.

Антагонисты GLP-1 (например, блокаторы GLP1R) в свою очередь могут повышать аппетит независимо от углеводного состава пищи, так как устраняют тормозящее влияние GLP-1 на центры голода.

По поводу пищи, подавляющей нейропептид Y и стимулирующей инсулин и GLP-1:

• Сильнее всего стимулируют GLP-1: белки (особенно молочные), жиры (особенно МСТ и омега-3), растворимая клетчатка, ферментированные продукты (через микробиоту).
• Замедляют опорожнение желудка и подавляют NPY: горькие вещества, яблочный уксус, белки, жиры, а также GLP-1-модулирующие специи (корица, куркума).

———

🧬 IX. Сравнение действия агонистов и антагонистов GLP-1

📌 Этот блок визуализирован в виде схемы: «Сравнение действия агонистов и антагонистов GLP-1».

———

🧬 IX. Антагонисты GLP-1: влияние на мышечную массу и переваривание нутриентов

1. Связь антагонизма GLP-1 с саркопенией: Антагонисты GLP-1 (или отмена агонистов GLP-1) могут:

• Повышать аппетит через восстановление активности нейропептида Y и AgRP нейронов
• Снижать чувствительность тканей к инсулину, ухудшая анаболический ответ на приём пищи
• Повышать уровень глюкагона и кортизола, усиливая протеолиз
• Снижать чувствительность гипоталамо-гипофизарной оси к сигналам насыщения и трофическим эффектам
• Уменьшать активность POMC/меланокортиновой системы, косвенно снижая гормон роста и IGF-1

В условиях низкобелкового питания, гиподинамии или дефицита энергии это может усиливать потерю мышечной массы.

2. Влияние на переваривание жиров и белков: GLP-1 замедляет опорожнение желудка и координирует секрецию панкреатических ферментов (через влияние на вагус), улучшая переваривание жиров и белков. Антагонисты GLP-1 могут:

• Нарушать координацию пищеварения с поступлением пищи в кишечник
• Ускорять транзит через желудок, что снижает эффективность липаз и протеаз
• Уменьшать стимуляцию желчного пузыря (в том числе через GLP-1-зависимые каскады), ухудшая эмульгацию жиров
• Потенциально снижать абсорбцию жирорастворимых витаминов

Таким образом, антагонизм GLP-1 может снижать эффективность пищеварения и косвенно ухудшать белково-жировой метаболизм, особенно при ускоренном опорожнении желудка.

———

💊 III. Применение GLP-1 и его агонистов

• Диабет 2 типа: снижение ГПК, HbA1c, риска гипогликемии
• Ожирение: устойчивое снижение массы тела (до 10–20%)
• Сердечно-сосудистая защита: снижение риска ПИН, инсультов
• Нейродегенерация: потенциал в лечении альцгеймера, паркинсона

———

🔍 IV. Сравнительный анализ: GLP-1 и другие инкретины

Основные инкретиновые гормоны:

• GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1)
• GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide / желудочный ингибирующий полипептид)
• GLP-2 (глюкагоноподобный пептид-2, не оказывает прямого влияния на инсулин, но важен для кишечной трофики)

Сравнение GLP-1 и GIP:

Важно: Tirzepatide — двойной агонист GIP/GLP-1 рецепторов — демонстрирует синергетическое снижение веса и глюкозы.

GLP-2: отличается от GLP-1; действует преимущественно на кишечник, стимулирует рост ворсинок, улучшает всасывание, применяется при синдроме короткой кишки (Teduglutide).

———

🧠 V. GLP-1 и нейровоспаление

GLP-1 и его агонисты обладают нейропротективными и противовоспалительными свойствами, действуя как через прямые рецепторы в мозге, так и системно:

• Подавление продукции провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α)
• Снижение активации микроглии
• Улучшение митохондриальной функции и снижение окислительного стресса
• Активация сигнальных путей cAMP/PKA и PI3K/Akt, участвующих в выживании нейронов
• Защита гиппокампа и дофаминергических нейронов (особенно в модели Паркинсона)

Клинически и доклинически GLP-1 аналоги (лираглутид, семаглутид) демонстрируют перспективы в терапии нейродегенеративных расстройств: болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз.

———

📋 VI. Клинические протоколы применения GLP-1 агонистов

1. Семаглутид (Ozempic / Wegovy):

• Начальная доза: 0.25 мг/нед. подкожно × 4 недели
• Эскалация: до 0.5 → 1.0 → 2.0 мг/нед. (по переносимости)
• Влияние: снижение веса на 10–15%, HbA1c на 1.0–1.5%

2. Лираглутид (Saxenda / Victoza):

• Старт: 0.6 мг/день подкожно × 7 дней
• Титрация: +0.6 мг еженедельно до 3.0 мг/день (для Saxenda)
• Используется в терапии диабета и ожирения, реже при ССЗ

3. Tirzepatide (Mounjaro):

• Комбинированный агонист GIP/GLP-1
• Дозировка: 2.5 мг → 15 мг/нед. в течение 20 недель
• Демонстрирует рекордное снижение веса до −20% и глюкозы до −2.0% HbA1c

Побочные эффекты: тошнота, снижение аппетита, запоры/поносы (адаптируются при медленной титрации)

———

📂 VII. Ссылки и источники:

• Drucker DJ. GLP-1 physiology informs the pharmacotherapy of obesity. Mol Metab. 2022.
• Campbell JE, Drucker DJ. The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiol Rev. 2006.
• Hinnen D. Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists for Type 2 Diabetes. Diabetes Spectr. 2017.
• Seufert J, Gallwitz B. The extra-pancreatic effects of GLP-1 receptor agonists. Diabetes Obes Metab. 2014.
• Holst JJ. The physiology of GLP-1. Physiol Rev. 2007.