A Ketogenic Diet May Offer Neuroprotection in Glaucoma and Mitochondrial Diseases of the Optic Nerve
Аннотация
Глаукома — это хроническое заболевание зрительного нерва, при котором основное повреждение происходит в аксонах ганглиозных клеток сетчатки. Теоретически полезными должны быть методы лечения, предотвращающие гибель ганглиозных клеток сетчатки. Однако, несмотря на многообещающие доклинические исследования, почти все клинические исследования фармакологических подходов к нейропротекции при неврологических и глазных заболеваниях, включая глаукому, пока не показали эффективности. Поскольку доказательства, подтверждающие нейропротекторную эффективность кетогенной диеты (КД) при ряде нейродегенеративных заболеваний, продолжают расти, вполне вероятно, что этот метаболический подход может быть полезен при хронической глаукоме. Предполагаемые клеточные механизмы, лежащие в основе нейропротекторной активности KD, были идентифицированы в неврологических исследованиях, включая влияние на энергетический метаболизм, систему ГАМК, опосредованную глутаматом токсичность, антиоксидантные механизмы, запрограммированную гибель клеток, противовоспалительные механизмы и продукциюкинуреновая кислота. Следует отметить, что те же механизмы, как полагают, задействованы в глаукоме. Учитывая эти механические сходства, предлагается проверить эффективность KD при нейродегенеративных заболеваниях глаз.
Введение
Глаукома — наиболее частая оптическая нейропатия и вторая по частоте причина слепоты во всем мире [1]. Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) — наиболее частый тип глаукомы с факторами риска, которые включают повышенное внутриглазное давление (ВГД), семейный анамнез, пожилой возраст или африканские расовые корни [2]. Хотя первичный патогенез ПОУГ остается неизвестным, в развитии болезни замешан хронический апоптоз ганглиозных клеток сетчатки с последующим прогрессирующим повреждением аксонов в головке зрительного нерва [3]. На клеточном уровне и в соответствии с нейродегенеративными процессами других заболеваний ЦНС [4], опосредованная глутаматом эксайтотоксичность, перегрузка внутриклеточным кальцием, дисфункция митохондрий и генерация активных форм кислорода, вероятно, вовлечены в вызванную ПОУГ невропатию зрительного нерва].
.
Появляется все больше доказательств того, что врожденные митохондриальные дисфункции могут играть важную роль у значительной части пациентов, страдающих ПОУГ. Результаты недавнего исследования выявили спектр митохондриальных аномалий у пациентов с ПОУГ, связанных с окислительным стрессом и предполагающих, что митохондриальная дисфункция может быть фактором риска ПОУГ [5]. Развитие глаукомного поражения в этой подгруппе пациентов часто нельзя объяснить факторами риска, обычно связанными с ПОУГ, такими как семейный анамнез, системные факторы риска или высокое ВГД. Таким образом, исследования, посвященные связи между функцией митохондрий и глаукомой, открывают новый исследовательский подход к изучению патологий и потенциальных методов лечения оптических невропатий, связанных с ПОУ [6].
.
Список оптические невропатий уже доказали, связаны с митохондриальными аномалиями можно увидеть у пациентов с наследственной оптической невропатией Лебера (LHON), или у некоторых больных с невритом зрительного нерва, множественным склерозом, синдромом Вольфрама, доминантной атрофией зрительного нерва, или не-arteritic ишемической оптической нейропатией [7,8]. В отличие от хронической ПОУГ, апоптоз ганглиозных клеток сетчатки и повреждение аксонов головки зрительного нерва при LHON являются подострыми [7]. Интересно, что при этом мтДНК- опосредованном заболевании чаще встречается глаукома нормального напряжения неизвестного патомеханизма. Однако точные механизмы, с помощью которых митохондриальные аномалии подвергают риску зрительный нерв, остаются неясными. Возможно, что высокая концентрация митохондрий в головке зрительного нерва подразумевает зависимость выживания нейронов от функции митохондрий [7,8].
.
Несмотря на огромные усилия, предпринятые за последние два десятилетия для создания эффективных нейропротективных методов лечения глаукомы и других невропатий, не существует новых методов лечения, кроме тех, которые направлены на снижение ВГД. К сожалению, такой подход часто оказывается неудачным; таким образом предполагая участие других факторов/механизмов в патогенезе и/или прогрессировании нейродегенеративных заболеваний глаза.
.
В течение почти 90 лет кетогенная диета (КД) успешно использовалась для лечения пациентов с трудноизлечимой эпилепсией. Она была введена в клиническое использование для имитации биохимических изменений, происходящих во время голодания [11]. КД с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов и белков [12]. Во время длительного воздействия КД энергия в основном получается за счет окисления жирных кислот в митохондриях, в отличие от глюкозы, которая является основным источником энергии при нормальном питании. Под воздействием KD жирные кислоты окисляются с высокой скоростью, что приводит к перепроизводству ацетил-КоА. Избыточное производство ацетил-КоА затем приводит к синтезу кетоновых тел, таких как β-гидроксибутират , ацетоацетат и ацетон, прежде всего в печени [12]. Эти кетоновые тела служат энергетическими субстратами, и есть доказательства того, что они могут увеличивать выживаемость нейронов при некоторых патологических состояниях, включая гипоксию, аноксию или ишемию [13]. Недавно было показано, что ацетоацетат и β-гидроксибутират оказывают значительный дозозависимый нейропротекторный эффект на ганглиозные клетки сетчатки на крысиной модели повреждения нейронов, индуцированного NMDA [14]. Было показано, что KD оказывают нейропротекторное действие при травмах мозга [15], болезни Альцгеймер [16], болезни Паркинсона [17] и боковом амиотрофическом склерозе [18]. Кроме того, хорошо задокументированы противосудорожные эффекты КД [19, 20], что согласуется с их терапевтическим использованием при лечении рефрактерной эпилепсии [21,22].
э
Гиппотеза
Предполагается, что KD может иметь терапевтический эффект при заболеваниях глаз, связанных с нейродегенерацией.
Обсуждение
При хроническом воздействии KD метаболическая эффективность цикла Креба снижается, и избыточный ацетил-КоА направляется на производство кетоновых тел, которые затем используются в качестве источника энергии во внепеченочных тканях, включая мозг. Глюкоза обычно является единственным источником энергии для человеческого мозга, поскольку жирные кислоты не могут быть использованы, поскольку они не проникают через гематоэнцефалический барьер. Кетоновые тела попадают в мозг пропорционально степени кетоза. В нормальных условиях, когда углеводов много, использование кетонов мозгом минимально. Однако при воздействии KD кетоновые тела становятся основным источником энергии для мозга. Кетоновые тела преобразуются в ацетил-КоА по D— гидроксибутират — дегидрогеназа, ацетоацетатные сукцинили -КоА трансфераза и ацетоуксусная -CoA- тиолаза , а затем ввести в Кребса цикла внутри митохондрий мозга для получения АТФ [12].
б
—
Еще со времен Гиппократа было известно, что голодание является эффективным средством лечения судорог, и подходы с использованием КД были разработаны для имитации состояния голодания [23]. Несмотря на интенсивные исследования в последние годы, механизм, с помощью которого КД влияет на судороги, остается неизвестным. Диета связана с широким спектром нейрохимических изменений, некоторые из которых могут способствовать его терапевтическому действию, а другие являются эпифеноменами. Текущее плохое понимание механизмов, участвующих в терапевтических эффектах KD, не сильно отличается от понимания многих одобренных противоэпилептических препаратов (AED); леветирацетам может служить самым последним примером. Этот препарат был одобрен за много лет до того, как были открыты механизмы его действия [24].
.
—
Хотя это далеко не однозначно доказано, появляются новые доказательства того, что KD может также оказывать модифицирующее действие действие при эпилепсии и других заболеваниях, связанных с гибелью нейронов. Новые данные свидетельствуют о том, что KD может быть более эффективным для лечения судорог, связанных с метаболическим стрессом или лежащими в основе метаболическими нарушениями [26].
.
—
Большая часть неврологической дисфункции, которая возникает у пациентов с инсультом, церебральной ишемией , глаукомой или острой черепно-мозговой травмой, связана с вторичными процессами травмы, включающими опосредованную глутаматом эксайтотоксичность, внутриклеточную перегрузку кальцием, митохондриальную дисфункцию или образование активных форм кислорода (АФК) [27]. Следовательно, основные патофизиологические механизмы могут иметь общие черты с механизмами классических нейродегенеративных расстройств (болезни Альцгеймера и Паркинсона).
.
Митохондрии выполняют важные клеточные функции, которые включают выработку клеточного АТФ, контроль апоптоза, поддержание гомеостаза кальция, а также производство и устранение активных форм кислорода. Хроническое воздействие KD стимулирует биогенез митохондрий, выработку АТФ и концентрацию фосфокреатина в головном мозге, что предполагает метаболическую эффективность [28]. Более того, гены, кодирующие биоэнергетические ферменты, активируются с помощью KD [28, 29]. Недавно было показано, что КД модулирует окислительный стресс, а также увеличивает уровни митохондриального глутатиона [30,31]. Все эти выводы могут быть релевантны для облегчения хронических нейродегенеративных заболеваний, как глаукома, что явно демонстрирует признаки митохондриальной дисфункции или недостаточности, а также заболеваний , связанных с истощение мтДНК, как наследственная оптическая невропатия Лебера.
.
Недавно Prins и соавторы сообщили, что KD может приводить к уменьшению объема кортикального ушиба до 60% через 7 дней после контролируемого коркового повреждения у крыс [32]. Следует отметить, что положительные эффекты КД, которую вводили после травмы, проявлялись только в некоторых постнатальных возрастах, несмотря на одинаковую доступность кетоновых тел во всех изученных возрастах. Это привело авторов к выводу, что различия в способности мозга использовать кетоны на разных стадиях развития могут влиять на эффективность защиты, индуцированной кетоновыми телам [33,34]. Дополнительное исследование показало, что крысы, получавшие KD, также были устойчивы к потере корковых нейронов во время инсулино-индуцированной гипогликемии [35]. Таким образом, есть доказательства того, что КД обладает нейропротекторной активностью при травматических, ишемических и метаболических повреждениях головного мозга.
.
Хотя механизм, с помощью которого KD обеспечивает защиту в этих разнообразных моделях травм, не совсем понятен, кетоновые тела могут играть прямую роль. Например, β-гидроксибутират предположительно может служить альтернативным источником энергии для смягчения вызванного травмой истощения АТФ. Фактически, экзогенное введение β-гидроксибутирата снижает повреждение мозга и улучшает функцию нейронов на моделях гипоксии, аноксии и ишемии головного мозга [13,36,37,38]. Аналогичным образом, другие кетоновые тела, ацетоацетат и ацетон, также могут служить альтернативными источниками энергии и проявлять аналогичные нейрозащитные эффекты [39,40,41]. Интересно, что у крыс, содержащихся на KD, нейрональное поглощение β-гидроксибутирата было увеличено после повреждения коркового вещества по сравнению с животными, получавшими стандартную диету [42], что свидетельствует об облегчении проникновения кетоновых тел в мозг при хроническом воздействии KD. Более того, было показано, что два кетоновых тела, ацетоацетат и β-гидроксибутират , могут увеличивать образование кинуреновой кислоты в мозге, которая считается эндогенным антагонистом рецепторов NMDA и предполагаемым нейропротекторным агентом [43,44].
.
Клиническому применению классического КД препятствует его плохая переносимость и потенциально серьезные побочные эффекты. По мере того, как основные механизмы, участвующие в клинической пользе, вызванной KD, станут более понятными, можно будет разработать альтернативные терапевтические подходы с аналогичными или улучшенными терапевтическими эффектами и снижением ответственности, связанной с хроническим воздействием этой диеты с высоким содержанием жиров. Изучаются альтернативные варианты менее ограниченных диет с предполагаемыми улучшенными профилями побочных эффектов и / или соблюдением режима лечения (например, диета Аткинса, лечение с низким гликемическим индексом или диеты на основе жирных кислот со средней длиной цепи) [45].
.
Почти все клинические исследования нейропротекции при офтальмологических заболеваниях, включая глаукому, пока не показали эффективности, несмотря на обнадеживающие доклинические исследования [46,47]. Подтвержденные как доклиническими, так и клиническими данными, демонстрирующими нейропротекторные эффекты KD, разумно рассмотреть возможность тестирования KD при заболеваниях глаза, связанных с нейродегенерацией. Правильно спланированное многоцентровое исследование с подтвержденными конечными точками даст наиболее полезную информацию за относительно короткое время.
Вывод
В литературе мало данных о нейропротекторной эффективности KD и кетоновых тел при нейродегенерации сетчатки и зрительных нервов. Предполагаемые клеточные механизмы, лежащие в основе нейропротекторной активности KD, были выявлены в неврологических исследованиях, посвященных, например, влиянию KD на энергетический метаболизм, систему ГАМК, опосредованную глутаматом токсичность, антиоксидантные механизмы, запрограммированную гибель клеток, противовоспалительное действие. процессы, или увеличение производства кинуреновой кислоты. Важно отметить, что многие из этих механизмов также участвуют в развитии глаукомы.
.
Когда эти наблюдения механистическим сходством взяты вместе, возникает возможность того, что KD может быть нейропротекторным при определенных заболеваниях глаза, таких как глаукома, митохондриальные заболевания зрительного нерва или ишемические заболевания сетчатки (диабетическая ретинопатия и ретинопатия недоношенных). Доказательство эффективности КД в этих условиях потребует исследования, подтверждающего концепцию, за которым в случае успеха последуют исследования на большем количестве пациентов.
.
Ссылки
1. Quigley HA. Number of people with glaucoma worldwide. Br J Ophthalmol. 1996 May;80(5):389–93. PMID: 8695555. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
2. Gherghel D, Hosking SL, Orgül S. Autonomic nervous system, circadian rhythms, and primary open-angle glaucoma. Surv Ophthalmol. 2004 Sep-Oct;49(5):491–508. PMID: 15325194. [PubMed] [Google Scholar]
3. Nickells RW. Apoptosis of retinal ganglion cells in glaucoma: an update of the molecular pathways involved in cell death. Surv Ophthalmol. 1999 Jun;43(Suppl 1):S151–61. PMID: 10416758. [PubMed] [Google Scholar]
4. Repici M, Mariani J, Borsello T. Neuronal death and neuroprotection: a review. Methods Mol Biol. 2007;399:1–14. PMID: 18309921. [PubMed] [Google Scholar]
5. Abu-Amero KK, Morales J, Bosley TM. Mitochondrial abnormalities in patients with primary open-angle glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006 Jun;47(6):2533–41. PMID: 16723467. [PubMed] [Google Scholar]
6. Buono LM, Foroozan R, Sergott RC, Savino PJ. Is normal tension glaucoma actually an unrecognized hereditary optic neuropathy? New evidence from genetic analysis. Curr Opin Ophthalmol. 2002 Dec;13(6):362–70. PMID: 12441838. [PubMed] [Google Scholar]
7. Howell N. LHON and other optic nerve atrophies: the mitochondrial connection. Dev Ophthalmol. 2003;37:94–108. PMID: 12876832. [PubMed] [Google Scholar]
8. Bosley TM, Abu-Amero KK, Ozand PT. Mitochondrial DNA nucleotide changes in non-arteritic ischemic optic neuropathy. Neurology. 2004 Oct 12;63(7):1305–8. PMID: 15477560. [PubMed] [Google Scholar]
9. Opial D, Boehnke M, Tadesse S, Lietz-Partzsch A, Flammer J, Munier F, Mermoud A, Hirano M, Flückiger F, Mojon DS. Leber’s hereditary optic neuropathy mitochondrial DNA mutations in normal-tension glaucoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2001 Jul;239(6):437–40. PMID: 11561792. [PubMed] [Google Scholar]
10. Zarnowski T, Kosior-Jarecka E. Progression of normal tension glaucoma in Kearns-Sayre syndrome over 10 years. Clin Experiment Ophthalmol. 2012 Mar;40(2):218–20. PMID: 22004289. [PubMed] [Google Scholar]
11. Wilder RM. The effect of ketonemia on the course of epilepsy. Mayo Clin Proc. 1921;2:307–8. [Google Scholar]
12. Freeman J, Veggiotti P, Lanzi G, Tagliabue A, Perucca E Institute of Neurology IRCCS C, authors. Mondino Foundation. The ketogenic diet: from molecular mechanisms to clinical effects. Epilepsy Res. 2006 Feb;68(2):145–80. PMID: 16523530. [PubMed] [Google Scholar]
13. Suzuki M, Suzuki M, Sato K, Dohi S, Sato T, Matsuura A, Hiraide A. Effect of beta-hydroxybutyrate, a cerebral function improving agent, on cerebral hypoxia, anoxia and ischemia in mice and rats. Jpn J Pharmacol. 2001 Oct;87(2):143–50. PMID: 11700013. [PubMed] [Google Scholar]
14. Thaler S, Choragiewicz TJ, Rejdak R, Fiedorowicz M, Turski WA, Tulidowicz-Bielak M, Zrenner E, Schuettauf F, Zarnowski T. Neuroprotection by acetoacetate and β-hydroxybutyrate against NMDA-induced RGC damage in rat—possible involvement of kynurenic acid. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2010 Dec;248(12):1729–35. PMID: 20532550. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
15. Prins ML, Fujima LS, Hovda DA. Age-dependent reduction of cortical contusion volume by ketones after traumatic brain injury. J Neurosci Res. 2005 Nov 1;82(3):413–20. PMID: 16180224. [PubMed] [Google Scholar]
16. Van der Auwera I, Wera S, Van Leuven F, Henderson ST. A ketogenic diet reduces amyloid beta 40 and 42 in a mouse model of Alzheimer’s disease. Nutr Metab (Lond) 2005 Oct 17;2:28. PMID: 16229744. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
17. Vanitallie TB, Nonas C, Di Rocco A, Boyar K, Hyams K, Heymsfield SB. Treatment of Parkinson disease with diet-induced hyperketonemia: a feasibility study. Neurology. 2005 Feb 22;64(4):728–30. PMID: 15728303. [PubMed] [Google Scholar]
18. Zhao Z, Lange DJ, Voustianiouk A, MacGrogan D, Ho L, Suh J, Humala N, Thiyagarajan M, Wang J, Pasinetti GM. A ketogenic diet as a potential novel therapeutic intervention in amyotrophic lateral sclerosis. BMC Neurosci. 2006 Apr 3;7:29. PMID: 16584562. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
19. Bough KJ, Eagles DA. A ketogenic diet increases the resistance to pentylenetetrazole-induced seizures in the rat. Epilepsia. 1999 Feb;40(2):138–43. PMID: 9952258. [PubMed] [Google Scholar]
20. Appleton DB, DeVivo DC. An animal model for the ketogenic diet. Epilepsia. 1974 Jun;15(2):211–27. PMID: 4525180. [PubMed] [Google Scholar]
21. Freeman JM, Vining EP, Pillas DJ, Pyzik PL, Casey JC, Kelly LM. The efficacy of the ketogenic diet-1998: a prospective evaluation of intervention in 150 children. Pediatrics. 1998 Dec;102(6):1358–63. PMID: 9832569. [PubMed] [Google Scholar]
22. Neal EG, Chaffe H, Schwartz RH, Lawson MS, Edwards N, Fitzsimmons G, Whitney A, Cross JH. The ketogenic diet for the treatment of childhood epilepsy: a randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2008 Jun;7(6):500–6. PMID: 18456557. [PubMed] [Google Scholar]
23. Bailey EE, Pfeifer HH, Thiele EA. The use of diet in the treatment of epilepsy. Epilepsy Behav. 2005 Feb;6(1):4–8. PMID: 15652725. [PubMed] [Google Scholar]
24. Lynch BA, Lambeng N, Nocka K, Kensel-Hammes P, Bajjalieh SM, Matagne A, Fuks B. The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Jun 29;101(26):9861–6. PMID: 15210974. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
25. Gasior M, Rogawski MA, Hartman AL. Neuroprotective and disease-modifying effects of the ketogenic diet. Behav Pharmacol. 2006 Sep;17(5-6):431–9. PMID: 16940764. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
26. Samoilova M, Weisspapir M, Abdelmalik P, Velumian AA, Carlen PL. Chronic in vitro ketosis is neuroprotective but not anti-convulsant. J Neurochem. 2010 May;113(4):826–35. PMID: 20163521. [PubMed] [Google Scholar]
27. McIntosh TK, Saatman KE, Raghupathi R, Graham DI, Smith DH, Lee VM, Trojanowski JQ. The Dorothy Russell Memorial Lecture. The molecular and cellular sequelae of experimental traumatic brain injury: pathogenetic mechanisms. Neuropathol Appl Neurobiol. 1998 Aug;24(4):251–67. PMID: 9775390. [PubMed] [Google Scholar]
28. Bough KJ, Wetherington J, Hassel B, Pare JF, Gawryluk JW, Greene JG, Shaw R, Smith Y, Geiger JD, Dingledine RJ. Mitochondrial biogenesis in the anticonvulsant mechanism of the ketogenic diet. Ann Neurol. 2006 Aug;60(2):223–35. PMID: 16807920. [PubMed] [Google Scholar]
29. Noh HS, Kang SS, Kim DW, Kim YH, Park CH, Han JY, Cho GJ, Choi WS. Ketogenic diet increases calbindin-D28k in the hippocampi of male ICR mice with kainic acid seizures. Epilepsy Res. 2005 Jul;65(3):153–9. PMID: 16046100. [PubMed] [Google Scholar]
30. Milder J, Patel M. Modulation of oxidative stress and mitochondrial function by the ketogenic diet. Epilepsy Res. 2012 Jul;100(3):295–303. PMID: 22078747. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
31. Jarrett SG, Milder JB, Liang LP, Patel M. The ketogenic diet increases mitochondrial glutathione levels. J Neurochem. 2008 Aug;106(3):1044–51. PMID: 18466343. [PubMed] [Google Scholar]
32. Prins ML, Fujima LS, Hovda DA. Age-dependent reduction of cortical contusion volume by ketones after traumatic brain injury. J Neurosci Res. 2005 Nov 1;82(3):413–20. PMID: 16180224. [PubMed] [Google Scholar]
33. Rafiki A, Boulland JL, Halestrap AP, Ottersen OP, Bergersen L. Highly differential expression of the monocarboxylate transporters MCT2 and MCT4 in the developing rat brain. Neuroscience. 2003;122(3):677–88. PMID: 14622911. [PubMed] [Google Scholar]
34. Vannucci SJ, Simpson IA. Developmental switch in brain nutrient transporter expression in the rat. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003 Nov;285(5):E1127–34. PMID: 14534079. [PubMed] [Google Scholar]
35. Yamada KA, Rensing N, Thio LL. Ketogenic diet reduces hypoglycemia-induced neuronal death in young rats. Neurosci Lett. 2005 Sep 16;385(3):210–4. PMID: 15975714. [PubMed] [Google Scholar]
36. Cherian L, Peek K, Robertson CS, Goodman JC, Grossman RG. Calorie sources and recovery from central nervous system ischemia. Crit Care Med. 1994 Nov;22(11):1841–50. PMID: 7956290. [PubMed] [Google Scholar]
37. Dardzinski BJ, Smith SL, Towfighi J, Williams GD, Vannucci RC, Smith MB. Increased plasma beta-hydroxybutyrate, preserved cerebral energy metabolism, and amelioration of brain damage during neonatal hypoxia ischemia with dexamethasone pretreatment. Pediatr Res. 2000 Aug;48(2):248–55. PMID: 10926303. [PubMed] [Google Scholar]
38. Suzuki M, Suzuki M, Kitamura Y, Mori S, Sato K, Dohi S, Sato T, Matsuura A, Hiraide A. Beta-hydroxybutyrate, a cerebral function improving agent, protects rat brain against ischemic damage caused by permanent and transient focal cerebral ischemia. Jpn J Pharmacol. 2002 May;89(1):36–43. PMID: 12083741. [PubMed] [Google Scholar]
39. Massieu L, Del Río P, Montiel T. Neurotoxicity of glutamate uptake inhibition in vivo: correlation with succinate dehydrogenase activity and prevention by energy substrates. Neuroscience. 2001;106(4):669–77. PMID: 11682154. [PubMed] [Google Scholar]
40. Massieu L, Haces ML, Montiel T, Hernández-Fonseca K. Acetoacetate protects hippocampal neurons against glutamate-mediated neuronal damage during glycolysis inhibition. Neuroscience. 2003;120(2):365–78. PMID: 12890508. [PubMed] [Google Scholar]
41. Noh HS, Hah YS, Nilufar R, Han J, Bong JH, Kang SS, Cho GJ, Choi WS. Acetoacetate protects neuronal cells from oxidative glutamate toxicity. J Neurosci Res. 2006 Mar;83(4):702–9. PMID: 16435389. [PubMed] [Google Scholar]
42. Prins ML, Lee SM, Fujima LS, Hovda DA. Increased cerebral uptake and oxidation of exogenous betaHB improves ATP following traumatic brain injury in adult rats. J Neurochem. 2004 Aug;90(3):666–72. PMID: 15255945. [PubMed] [Google Scholar]
43. Hodgkins PS, Schwarcz R. Interference with cellular energy metabolism reduces kynurenic acid formation in rat brain slices: reversal by lactate and pyruvate. Eur J Neurosci. 1998 Jun;10(6):1986–94. PMID: 9753086. [PubMed] [Google Scholar]
44. Hodgkins PS, Schwarcz R. Metabolic control of kynurenic acid formation in the rat brain. Dev Neurosci. 1998;20(4-5):408–16. PMID: 9778579. [PubMed] [Google Scholar]
45. Kessler SK, Neal EG, Camfield CS, Kossoff EH. Dietary therapies for epilepsy: future research. Epilepsy Behav. 2011 Sep;22(1):17–22. PMID: 21441072. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
46. Danesh-Meyer HV, Levin LA. Neuroprotection: extrapolating from neurologic diseases to the eye. Am J Ophthalmol. 2009 Aug;148(2):186–191. e2. [PubMed] [Google Scholar]
47. Sena DF, Ramchand K, Lindsley K. Neuroprotection for treatment of glaucoma in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Feb 17;(2):CD006539. PMID: 20166085. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
