Dietary cholesterol promotes repair of demyelinated lesions in the adult brain

Диетический холестерин — это холестерерин, поступивший вместе с едой. Большую часть холестерина, примерно 80 процентов, производится органиозмом

Рассеянный склероз (MS)/(РС) является воспалительным демиелинизирующим заболеваниемм, при котором неспособность к ремиелинизации способствует постоянному ухудшению состояния. Холестерин ограничивает скорость биогенеза миелина в развивающейся ЦНС; однако, неясно, влияет ли недостаточность холестерина на ремиелинизацию при РС. Здесь мы показываем связь между холестерином, миелинизацией и неврологическими параметрами в лаборторных моделях демиелинизации и ремиелинизации мышей. В модели купризона острое заболевание снижает уровень холестерина в сыворотке, который может быть восстановлен с помощью диетического холестерина.

В сочетании с нарушениями гематоэнцефалического барьера, дополнительный холестерин непосредственно поддерживает пролиферацию и дифференцировку структур, из которых развиваются олигодендроциты и восстанавливает баланс факторов роста, создавая разрешающую среду для восстановления повреждений. Это приводит к ослаблению повреждения аксонов, улучшению ремиелинизации и улучшению моторного обучения. Примечательно, что при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите добавка холестерина не усугубляет экспрессию болезни. Эти данные подчеркивают безопасность диетического холестерина при воспалительных заболеваниях и указывают на ранее непризнанную роль холестерина в содействии восстановлению после демиелинизирующих эпизодов. При демиелинизирующих заболеваниях, таких как рассеянный склероз (РС), неспособность ремицелировать способствует повреждению аксонов1, что является основным фактором стойкой инвалидности.

Дефицит ремиелинизации может быть частично объяснен недостаточной способностью резидентных олигодендроцитарных клеток-предшественников (OPC) пролиферировать, мигрировать, дифференцировать и инициировать рост мембран миелина 2,3. В настоящее время имеются хорошие доказательства для внедрения методов лечения, которые сочетают установленную иммуносупрессивную терапию РС с использованием соединений, которые стимулируют ремиелинизацию и, следовательно, могут во-вторых ограничить повреждение аксонов4,5. Недавно сообщалось о ряде факторов, которые поддерживают дифференциацию OPC, некоторые из которых связаны с метаболизмом холестерина при дифференцировке олигодендроцитов6,7,8,9.

У пациенты с РС нарушим метаболизм липидов головного мозга 10, но профили липидов сыворотки находятся в нормальном диапазоне 11. Во время активной фазы болезни и прогрессирования заболевания общий уровень холестерина может повышаться до верхнего предела нормального диапазона 12,13,14,15. Предполагается, что увеличение потребления холестерина в рационе повышает уровень холестерина в сыворотке и стимулирует иммунологические реакции при воспалительных заболеваниях16. Однако неясно, влияет ли повышенный уровень холестерина в сыворотке крови у пациентов с РС (I) на прогрессирование заболевания, (ii) является следствием острого заболевания или (iii) отражает попытку уравновесить патофизиологическое проявление заболевания. Ранее мы показали, что холестерин является ограничивающим фактором для миелинизации ЦНС17, и что пищевое добавление холестерина может стимулировать миелинизацию развития в мышиной модели лейкодистрофии 18.

Здесь мы исследуем эффекты повышенного уровня холестерина в питании на параметры заболевания в трех различных моделях мыши MS/РС, то есть при (i) воспалении и демиелинизации в экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (EAE), (ii) ремиелинизации в индуцированных лизолецитином повреждениях и (iii ) демиелинизации и ремиелинизации в лабораторной моделе мышей, обработанных купризоном. Корм с высоким содержанием холестерина не усугубляет клинические симптомы или воспалительные показатели в EAE или не изменяет демиелинизацию у обработанных купризоном животных. Похоже, мы идентифицировали новую функцию для холестерина в ремонте миелина у взрослых мышей. Диетический холестерин модулирует профиль факторов роста, одновременно усиливая пролиферацию OPC и дифференцировку олигодендроцитов, тем самым облегчая ремиелинизацию и уменьшая повреждение аксонов. Эти данные имеют значение для лечения демиелинизирующих заболеваний.

The Therapeutic Potential of the Ketogenic Diet in Treating Progressive Multiple Sclerosis

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4709725/

6.1. Glucose Hypometabolism in MS.

Нейродегенеративный процесс, лежащий в основе прогрессирующей МС, может также приводить к гипометаболизму глюкозы. Это предполагает потенциальное терапевтическое преимущество в стимулировании энергоснабжения через альтернативный путь, такой как метаболизм кетона. Исследование, в котором сравнивали 47 пациентов с МС с различными уровнями усталости и 16 здоровых контролей, показало, что у пациентов был снижен метаболизм церебрального глюкозы в различных регионах мозга, включая префронтальные, премоторные и дополнительные моторные области и путамен по сравнению с контрольными субъектами , Наблюдалась обратная корреляция между степенью усталости и скоростью метаболизма глюкозы [56]. В другом исследовании, посвященном 8 пациентам с МС и 8 субъектам, контролирующим здоровый образ жизни, продемонстрировано более низкое потребление глюкозы в 40% мозга по сравнению с здоровым контролем [57].

Экстрамитохондриальный метаболизм увеличивается в присутствии нарушенного метаболизма митохондрий глюкозы. В экспериментальном исследовании, в котором сравнивали 85 пациентов с рецидивирующей и ремиссионной МС и 54 пациентов со вторичной прогрессирующей МС, а также 18 здоровых контролей, метаболизм экстрамитохондриального глюкозы показал корреляцию с прогрессированием заболевания, что указывает на то, что нарушение метаболизма глюкозы в митохондриях может играть значительную роль в заболевании прогрессирование в прогрессирующей МС [58].

Другие молекулярные данные об ухудшении метаболизма глюкозы, играющие роль в РС, наблюдаются в измененном распределении переносчиков глюкозы (GLUT) и монокарбоксилата (MCT) при хронических поражениях MS, где наблюдается снижение аксональной экспрессии GLUT3 и MCT2. Эти изменения могут принести устойчивость к поступлению глюкозы в демиелинированные аксоны, лишая их достаточного количества топлива, что приводит к гипометаболизму глюкозы [59].

Возможность того, что предоставление головного мозга альтернативного источника топлива может снизить скорость нейродегенерации, является перспективным направлением для исследования, особенно там, где остается нехватка терапевтических возможностей [60].

7. Потенциал кетонов для обеспечения альтернативного питания топлива

В 1967 году Cahill et al. показали, что при длительном голодании тело обеспечивает мозг альтернативным источником топлива в виде кетоновых тел. Центральная нервная система не может использовать жир как прямой источник энергии, а после длительного ограничения углеводов жир превращается в кетоновые тела в процессе, называемом «кетогенез». Кетогенез происходит в основном внутри матрицы митохондрий, расположенных внутри печени. Кетогенез приводит к получению кетоновых тел бета-гидроксибутирата, ацетоацетата и ацетона, которые заменяют глюкозу в качестве основных источников энергии головного мозга [61]. Ганс Кребс впервые сделал различие между нормальным «физиологическим» кетозом, который индуцируется при соблюдении диеты с ограничением углеводов, где уровни кетонов не превышают 8 ммоль / л и диабетический кетоацидоз, осложнение диабета, где кетонемия может превышать 20 ммоль / Л и привести к ацидозу [62]. Кетоновые тела могут легко пересечь гематоэнцефалический барьер, а использование кетонов в мозге возрастает по мере увеличения концентрации в сыворотке до концентрации 12 ммоль / л [63]. Мета-анализ исследований на животных показал, что скорость метаболизма в мозге глюкозы снижается на 9% при каждом увеличении общего количества кетонов в плазме на 1 ммоль / л. Кетоны обходят гликолитический путь и непосредственно входят в цикл трикарбоновой кислоты (ТЦА) в митохондриях, что способствует развитию анаплероза.

8. Кетогенная диета для нейродегенеративного компонента прогрессирующей МС

Кетогенная диета традиционно использовалась для лечения резистентной эпилепсии, но все чаще становится очевидным, что ее преимущества могут применяться к более широкому спектру неврологических заболеваний. Несмотря на то, что исследования по его применению вне сферы эпилепсии все еще находятся в зачаточном состоянии, результаты являются многообещающими и обладают большим потенциалом для лечения нейродегенерации, особенно в отношении митохондриальной функции.

Кетогенная диета оказывает благоприятное влияние на митохондриальную функцию. Он снижает уровень реактивных видов кислорода и увеличивает доступность СПС. Диета может обеспечить нейропротекцию и уменьшить воспаление. Кетоны, полученные во время кетогенной диеты, могут быть использованы в качестве альтернативного источника топлива в условиях нарушения метаболизма глюкозы.
Идти к:

9. Влияние кетогенной диеты на окислительный стресс

Было показано, что кетогенная диета снижает образование реакционноспособных видов кислорода за счет его влияния на расцепление белков. Он также увеличивает уровни антиоксидантных агентов, включая каталазу и глутатион, посредством его ингибирующего действия на гистондезацетилазы и активацию пути Nrf2.

9.1. Кетогенная диета повышает уровень митохондриальных расцепляющих белков

Процесс окислительного фосфорилирования генерирует реактивные виды кислорода. Степень образования реакционноспособных видов кислорода сильно коррелирует с разностью потенциалов во внутренней мембране митохондрий. Несвязанные белки (UCP) могут уменьшить эту разность потенциалов, разрешив проникновение протонов в митохондриальную матрицу. Хотя это «мягкое» расцепление может повлечь небольшое снижение АТФ, вызванное окислительным фосфорилированием, его общий чистый эффект заключается в увеличении уровней дыхания и АТФ за счет уменьшения образования активных форм кислорода и защиты от апоптотических событий [64]. Кетогенная диета, по-видимому, способствует активности ОГП, в частности активности UCP2, UCP4 и UCP5 с соответствующим снижением активных форм кислорода [65].

9.2. Кетоны ингибируют гистоновые деацетилазы

Кетон-бета-гидроксибутират имеет прямое, зависимое от дозы ингибирующее действие на деацетилазы класса 1 (HDAC), включая HDAC1, HDAC3 и HDAC4. Было показано, что кетоновый ацетоацетат ингибирует HDAC класса I и класса IIa. Ингибирование бета-гидроксибутиратом HDAC способствует ацетилированию гистона H3-лизина 9 и гистона H3-лизина 14 и увеличивает транскрипцию генов, регулируемых FOXO3A. К ним относятся гены, приводящие к экспрессии антиоксидантных ферментов митохондриальной супероксиддисмутазы и каталазы [66].

Процесс окислительного фосфорилирования генерирует реактивные виды кислорода. Степень образования реакционноспособных видов кислорода сильно коррелирует с разностью потенциалов во внутренней мембране митохондрий. Несвязанные белки (UCP) могут уменьшить эту разность потенциалов, разрешив проникновение протонов в митохондриальную матрицу. Хотя это «мягкое» расцепление может повлечь небольшое снижение АТФ, вызванное окислительным фосфорилированием, его общий чистый эффект заключается в увеличении уровней дыхания и АТФ за счет уменьшения образования активных форм кислорода и защиты от апоптотических событий [64]. Кетогенная диета, по-видимому, способствует активности ОГП, в частности активности UCP2, UCP4 и UCP5 с соответствующим снижением активных форм кислорода [65]

.
9.2. Кетоны ингибируют гистоновые деацетилазы

Кетон-бета-гидроксибутират имеет прямое, зависимое от дозы ингибирующее действие на деацетилазы класса 1 (HDAC), включая HDAC1, HDAC3 и HDAC4. Было показано, что кетоновый ацетоацетат ингибирует HDAC класса I и класса IIa. Ингибирование бета-гидроксибутиратом HDAC способствует ацетилированию гистона H3-лизина 9 и гистона H3-лизина 14 и увеличивает транскрипцию генов, регулируемых FOXO3A. К ним относятся гены, приводящие к экспрессии антиоксидантных ферментов митохондриальной супероксиддисмутазы и каталазы [66].