Диетическая терапия не упоминается в статье, за исключением намека на то, что какая-то ее версия или, может быть, несколько версий, должно быть, не сработали у всех этих врачей, иначе они бы сейчас не появлялись на конференциях, внезапно выглядя такими подтянутыми и здоровыми, и явно довольными этим.

Судя по фотографиям до и после доктора Джона Бьюза из Университета Северной Каролины, его выбор кажется вполне понятным.

Возвращение аппетита вызвало у Бьюза понятную тревогу, но он сохранил свой вес. Он по-прежнему подтянут и, по-видимому, здоровее, чем когда-либо.

Простые вопросы: можем ли мы извлечь из этого что-либо? Говорит ли это нам что-то значимое о том, как могут работать эти препараты?

Наверное, но сначала… давайте еще раз взглянем на всю ситуацию, в которой мы находимся с этими препаратами-аналогами GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1) — Wegovy, Ozempic, Mounjaro и им подобными — и этой фармацевтической революцией в снижении веса.

• По состоянию на май прошлого года, последний опрос (survey), который я смог найти, около 15 миллионов американцев пробовали эти препараты, может быть, 6 миллионов просто для того, чтобы похудеть. Держу пари, что с тех пор оба числа значительно выросли.
• Препараты, которые находятся сейчас в разработке, кажутся настолько мощными, что они могут вызвать слишком большую потерю веса, слишком быстро — «Какая потеря веса — это слишком много? Фармацевтика выходит за рамки с новыми препаратами от ожирения», как было сказано в недавнем заголовке STAT
• Потеря жира сопровождается значительной потерей мышечной массы, большей, чем можно было бы ожидать от одной только диеты — до 40% от общей потери веса по сравнению с максимум 30% при ограничении калорий. Власти не могут прийти к единому мнению о том, является ли эта потеря мышечной массы проблемой, адаптивной или неадаптивной (adaptive or maladaptive), выражаясь техническим языком. (См. here, here ,here для обсуждения.)
• И мы приближаемся к миру, где эти препараты будут назначаться для профилактики хронических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера,  как недавно сообщила Times, как это уже происходит с болезнями сердца.

Учитывая, как быстро развивается эта область, неудивительно, что, как пишет Times, исследователи «все еще пытаются понять, как эти препараты влияют на мозг в целом».

Даже в лучших научных средах выяснение механизма действия препарата — будь то в теле или мозге — может быть мучительно сложной задачей для решения. Исследователи наблюдают, как две вещи происходят одновременно, два параллельных явления, и они предполагают, что одно вызывает другое, основываясь на своих предположениях.

Если эти предположения верны, то это причина быть уверенными в интерпретациях причинно-следственных связей, вызванных приемом препарата.

Но что, если эти первоначальные предположения неверны, как это часто бывает с предположениями?

Это возвращает меня к опыту Бузе и существованию двух сопутствующих явлений, вызванных препаратами GLP-1: значительная потеря веса и мощное подавление аппетита. Принимая эти препараты, мы не голодаем: мы насыщаемся меньшим количеством пищи и остаемся сытыми дольше.

Результат: Мы едим меньше. И мы теряем вес, потому что едим меньше.

Вот что пишет журнал Scientific American, цитируя Мэтью Хейса, нейробиолога из Пенсильванского университета :

«То, каким образом препараты GLP-1 вызывают потерю веса, несомненно, связано с подавлением потребления пищи — с чувством сытости», — добавляет Хейс. Повышенное чувство сытости означает, что люди едят меньше и реже. Короче говоря, эти лекарства являются сигналом сытости.2

Я начинаю раздражаться всякий раз, когда кто-то, ученый или нет, говорит «без сомнений» о не слишком тщательно проверенной гипотезе, но эта, кажется, имеет такой идеальный смысл. Можем ли мы спустить это Хейсу? Ну, если вы верите, что накопление жира определяется тем, сколько мы едим, то да, мы можем с ним согласиться.

К сожалению, я не верю. Мое предубеждение заключается в том, что, хотя эти препараты работают на значительную потерю веса и подавление голода — два сопутствующих явления — последнее не вызывает первое. На самом деле, все может быть наоборот.

Что если ожирение не вызывается перееданием…

Как я писал в своих книгах, как только сообщество исследователей ожирения в 1940-х годах полностью приняло идею о том, что мы толстеем, потому что едим слишком много, потому что потребляем больше калорий, чем тратим — концепцию, известную как гипотеза энергетического баланса — они почти религиозно игнорировали весомые доказательства того, что ожирение является нервно-гормональным расстройством.

Ко Второй мировой войне физиологи и биохимики узнали огромное количество информации о гормональной и нервной регуляции накопления и метаболизма жира. Однако тогда исследования ожирения были почти исключительно европейскими начинаниями, в которых доминировали немецкие и австрийские ученые. Это исследовательское сообщество испарилось со Второй мировой войной, и lingua franca медицинской науки изменился с немецкого на английский. После войны эта область была воссоздана молодыми американцами, в основном врачами, которые не задумываясь приняли идею о том, что люди толстеют, потому что едят слишком много. В результате они посчитали, что сама наука о метаболизме и накоплении жира не имеет отношения к тому, что они изучали. (Вот эссе, которое я написал для STAT, описывающее эту историю и ее последствия.)

Weight loss on the drugs began plateauing at about the one-year mark, maybe a little after (by 60 weeks).

Но к годовой отметке субъекты, принимавшие препарат, сообщили об ощущениях голода и сытости (полноты насыщения), не сильно отличающихся от тех, кто принимал плацебо. Так же, как и у Буза, их голод, по-видимому, вернулся. Через два года вернулась и тяга к еде. Однако, как и Буз, они могли продолжать контролировать свое питание, чтобы поддерживать потерю веса.

Если они могут сбросить 50 фунтов (примерно 22 кг) и всего лишь быть такими же голодными после потери веса, как и до этого, возможно, они будут есть только столько еды, сколько им нужно, а не слишком много. То, что их вес остается стабильным, даже когда возвращается голод, предполагает, что это происходит.

Но это явление трудно объяснить, если вы думаете, что препараты работают, действуя на мозг таким образом, что их эффект заставляет людей есть меньше.

Теперь мы должны предположить, что мозг каким-то образом знает, сколько эти люди должны весить в идеале — концепция, называемая заданной точкой (set point), которая обсуждалась и оспаривалась в течение 60 лет с тех пор, как исследователи ожирения начали относиться к ней серьезно — или должны весить на препарате, и что когда они достигают этого веса, мозг реагирует неудержимым голодом. Предполагается, что если они начнут набирать вес, голод снова исчезнет, ​​и все будет хорошо.

Когда я обсуждал это с одним влиятельным врачом, довольным своим опытом Wegovy, он сказал: «Мой мозг/тело хотят, чтобы я весил ~160-165 фунтов, когда я принимаю Wegovy 2,4 мг, а не 210-220 фунтов».

Может быть.

Есть ли связь между чувством голода и метаболизмом жира?

Эта концепция возникла в 1970-х годах из области физиологической психологии. Исследователи, занимающиеся этой работой, были сосредоточены на понимании голода, аппетита и других явлений, таких как жажда, которые, по-видимому, должны быть ответами на базовые физиологические состояния. Гипотеза, возникшая из этой точки зрения, никогда не была опровергнута, а только, по большей части, проигнорирована исследователями ожирения. (Вот длинный обзор review  2021 года этой физиологической точки зрения на голод, сделанный исследователями USC и ETH-Zürich.)

Согласно этому альтернативному мышлению, нет заданной точки, реагирующей на все эти бесчисленные (возможно, бесконечные?) сигналы, поступающие от тела, так что наш мозг может вычислять, увеличиваются или уменьшаются жировые запасы, и соответствующим образом регулировать потребление (голод/аппетит) и расход, чтобы поддерживать их на стабильном уровне.

Скорее, наш мозг заботится о том, чтобы клетки в остальной части тела получали надлежащее питание — в конце концов, это важно — и именно это он отслеживает: производят ли клетки на периферии (все что ниже шеи) энергию со скоростью, которая предполагает, что у них достаточно доступной энергии.3 При таком подходе наш мозг следит (через блуждающий нерв и другие сигналы) за выработкой энергии клетками печени — АТФ, в частности, для тех, кто помнит школьный курс биологии. (И, возможно, непосредственно за молекулой под названием AMPk,, которая создается при истощении АТФ.)4

Печень можно рассматривать как центральный клиринговый центр для всех видов энергии — белков, жиров и углеводов, — которые мы потребляем и мобилизуем из запасов. Все эти виды источников энергии проходят через печень, независимо от того, поступают ли они из пищи, которую мы едим, и наших кишок, или из пищи, которую мы храним в жировой ткани или мышцах (белок). Печень определяет, что мы делаем с этими видами топлива: как они распределяются, по сути, между использованием для получения энергии, для восстановления других клеток или дальнейшего хранения. Поэтому мониторинг печени специально для ее энергетического статуса имеет большой смысл.

Согласно этому взгляду на работу организма, кормите печень, и мозг будет доволен. Печень действует, по сути, как орган чувств доступности энергии в организме. Переместите источник энергии из печени на хранение, в рост, физическую активность или даже размножение, и мозг обнаружит снижение выработки АТФ и отреагирует голодом и поведением, направленным на поиск пищи. «Сдвиг распределения энергии в сторону синтеза, хранения и секвестрации жира», как мы сформулировали это в нашей статье Obesity Reviews, «приводит к увеличению потребления пищи, обычно связанному с развитием ожирения».

Так какое отношение это имеет к препаратам GLP-1? Ну, обратное тоже было бы верно. Сдвиг распределения энергии от «синтеза, хранения и секвестрации жира» в сторону производства энергии в клетках, и в частности в печени, и результатом будет снижение потребления пищи.

Если препараты GLP-1 вызывают этот сдвиг в распределении энергии, если это их механизм действия, то люди, которые не чувствуют голода при приеме этих препаратов, не будут его чувствовать, потому что их клетки легко сжигают жир из своей жировой ткани и, таким образом, генерируют АТФ, как им и положено. Клетки печени не голодны, и мы тоже, потому что клетки печени питаются. Отсутствие голода и меньшее потребление пищи являются результатом потери жира и сжигания этого жира в качестве топлива, а не причиной потери веса.

(То же самое относится и к диетам, поэтому такие люди, как я, считают, что успешные диеты для снижения веса — те, которые позволяют сбросить вес без чувства голода и при этом значительно сократить расход энергии — делают это не за счет того, что заставляют людей меньше есть, а за счет изменения гормональной среды в их организме (минимизируя секрецию инсулина, согласно углеводно-инсулиновой модели) таким образом, что жир легко высвобождается из жировых клеток и используется остальным организмом в качестве источников энергии.)

Вот простой способ подумать об этом: представьте, что вы принимаете препарат (препарат GLP-1, например, Wegovy), который позволяет вам терять килограмм жира в неделю. Этот килограмм жира каждую неделю, которые мобилизуются из вашей жировой ткани, высвобождается в кровоток в виде жирных кислот, а затем используются вашими клетками для выработки энергии. Преобразуйте это в калории, и это будет 7000 калорий жира, которые вы использовали бы для выработки энергии каждую неделю, 1000 калорий в день, которые вы бы не использовали, если бы ваш вес был стабильным. Это эквивалент калорий в 1 ¼ палочки масла каждый день. Что касается ваших клеток и вашего мозга, это ничем не отличается от употребления 1 ¼ палочки масла ежедневно. Теперь, если вы не голодны, вам не должно быть так уж сложно себе представить, почему.

Более того, это подавление голода будет продолжаться до тех пор, пока ваш вес снова не станет стабильным, и в этот момент ваш голод вернется, потому что вы потеряете доступ к этому готовому запасу избыточного жира. Когда потеря веса останавливается, голод возвращается из-за этого. А не наоборот, не таким образом,

Это может быть или не быть правдой, но то, что испытал Бузе — повторное возникновение голода с плато веса — и то, что испытали субъекты в STEP 5, — это то, чего можно было бы ожидать с точки зрения распределения энергии.

Учитывая наши два сопутствующих явления, вызванных препаратами — потерю веса и подавление аппетита — как бы мы проверили, какой из них является основным эффектом?

Одним из очевидных способов было бы контролировать, сколько люди едят, принимая эти препараты, и посмотреть, что произойдет. Если мы можем устранить эффект подавления аппетита, увидим ли мы все еще разницу в потере веса, жире, используемом для получения энергии, и общем расходе энергии?

Если да, то, возможно, подавление аппетита является результатом воздействия этих препаратов на накопление жира и метаболизм, как это следует из гипотезы распределения топлива. В идеале исследователи дают одной группе субъектов препарат, смотрят, сколько они едят каждый день, а затем дают то же количество еды контрольной группе, которая получает плацебо. Это метод, который называется парным кормлением, и его гораздо проще реализовать с крысами и мышами в лаборатории, чем с людьми. Когда исследователи проводили эти исследования на мышах и грызунах, как мы подробно описали в нашей статье Obesity Reviews, они неизбежно (ладно, может быть, за одним исключением) поддержали точку зрения о разделении топлива на контроль веса.

Но ведь эти лекарства влияют на мозг! Да, но …

Последнее замечание: я должен отдать должное исследователям GLP-1 здесь, по крайней мере, за пару абзацев.

Они также предполагают, что препараты работают в мозге, потому что у них есть эксперименты на грызунах, которые устанавливают это довольно недвусмысленно. Это исследование, которое всегда цитируется, было опубликовано в 2014 году. Исследователи под руководством Рэнди Сили, тогда работавшего в Университете Цинциннати, создали мышей, у которых отсутствовали рецепторы для препаратов GLP-1 либо в мозге — центральной нервной системе (ЦНС), — либо на периферических нервах.

Мыши, у которых отсутствовали рецепторы ЦНС, не смогли похудеть, когда им давали препарат GLP-1. Так что мозг — это ключ. Если препараты не работают в мозге, то они не вызывают потерю веса. С тех пор исследователи интерпретировали это открытие как свидетельство, если не доказательство, того, что основным механизмом действия препаратов является подавление аппетита. Что еще может делать препарат в мозге, в конце концов?

Это один из аспектов исследований, связанных с ожирением, который до сих пор озадачивает меня после всех этих лет. Мы знали 150 лет, что мозг и центральная нервная система регулируют метаболизм источников энергии периферически, с тех пор как легендарный французский физиолог Claude Bernard использовал иглу, чтобы проколоть четвертый желудочек мозга собаки и создал то, что выглядело как диабет. Затем он показал, что это можно предотвратить, перерезав нервы от мозга до печени.

С тех пор было проведено огромное количество исследований того, как мозг через центральную нервную систему регулирует хранение, синтез и окисление источников энергии. Вот обзор (review) 2014 года о том, как ЦНС работает, чтобы выводить жир из жировой ткани, и обзор того, как она работает, чтобы метаболизировать этот жир после того, как это происходит.

Но как только исследователи ожирения убедили себя, что мы толстеем, потому что слишком много едим, это дало им туннельное зрение. Они интерпретируют свои наблюдения исключительно с этой точки зрения. Если что-то работает в мозге, вызывая накопление или потерю жира, как это делают лекарства, они предполагают, что это должно работать, заставляя людей есть слишком много или позволяя им есть меньше. Доказательства обратного вызывают удивление, прежде чем их заметают под когнитивный ковер. Этому никогда не позволяют накапливаться до такой степени, чтобы предположения приходилось переосмысливать.

All this can be tested further, of course, but the obesity researchers have to care enough to do it.