Circadian Control of Inflammatory Processes in Atherosclerosis and Its Complications
Циркадный контроль воспалительных процессов при атеросклерозе и его осложнениях
Steffens S, Winter C, Schloss MJ, et al. — Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017; 37: 1022-1028.
Известно, что флуктуации глюкокортикоидов, катехоламинов, вязкости крови и реактивности тромбоцитов в течение дня коррелируют с разрывом бляшек и образованием тромбов. Кроме того, частота сердечных сокращений и артериальное давление выше в ранние утренние часы, что приводит к увеличению сердечной энергии и потребности в кислороде, а также к более высокой частоте острых сердечно-сосудистых (CV) событий, ишемического инсульта или аритмий [1]. Поскольку люди, работающие посменно, которые работают ночью и спят в течение дня, имеют нарушения в своем циркадианном ритме, у них повышенный риск инсульта и инфаркта [2]. Также у мышей было замечено, что размер инфаркта, фиброз и неблагоприятное ремоделирование были больше после начала ишемии в период перехода от сна к бодрствованию.Циркадные ритмы и их регуляция
Циркадные ритмы — это 24-часовые циклы, которые регулируют соответствие физиологической активности и изменений окружающей среды, циклы сна, питания, температуру тела, кровяное давление, сердечный ритм, секрецию гормонов и метаболизм липидов . Кроме того, пик пролиферации клеток костного мозга следует за циркадным ритмом, так как он максимальный в полдень и минимальный около полуночи, и у предшественников миелоидных и эритроидных клеток наблюдаются сходные временные закономерности [3].
Циркадные ритмы регулируются супрахиазматическим ядром (SCN) гипоталамуса, который получает сигналы от глаза и трансформирует световые сигналы в выделение гормонов или симпатическую иннервацию. BMAL1 (мозговой и мышечный ARNT [арилоуглеводородный рецептор ядерного транслокатора]) и CLOCK (циркадные локомоторные выходные циклы) белки действуют как транскрипционно-трансляционные петли обратной связи и регулируют собственную колебательную экспрессию, а также ритмическую экспрессию других белков, включая Маркеры воспаления [4,5].
Более того, отдельные клетки по всему телу также содержат автономные периферийные часы, которые способны поддерживать циркадное время независимо от центрального такта [6]. CRY (криптохром криптографического транскрипционного криптохрома) и PER (период транскрипционного ретранслятора) мешают активности BMAL1 и CLOCK и представляют собой цикл обратной связи. Третий контур обратной связи состоит из REV-ERB (ядерный рецептор обратного ERB) и RIO ретиноевой кислоты (связанные с рецептором сиротные рецепторы). Молекулярные часы в лейкоцитах, эндотелиальных клетках, макрофагах и гладкомышечных клетках также связаны с воспалительными процессами, лежащими в основе развития атеросклеротического поражения станок сосудов.
Циркадные часы при атеросклерозе
Имеются данные, свидетельствующие о том, что циркадные ритмы могут быть вовлечены в патогенез атеросклероза. Поскольку уровни экспрессии мРНК генов-часов были замечены в клетках гладкой мускулатуры сосудистой оболочки сонной артерии по сравнению с нормальными значениями у тех же доноров, предполагается, что несоответствие циркадных структур экспрессии генов в атеросклеротических сосудах с циркадными часами может играть роль в стабильности склеротических бляшек [7].
Например, пациенты с ИБС имеют более низкие уровни мРНК Cry1 по сравнению со здоровыми в контрольной группе, тогда как избыточная экспрессия CRY1 уменьшает экспрессию воспалительных маркеров, уровней липидов в плазме и развития бляшек у мышей Apoe — / — [8]. Напротив, нокдаун REV-ERB в гематопоэтических клетках усиливал образование поражения стенок сосудов, что было снижено путем фармакологической активации REV-ERB. Однако неясно, все ли эти наблюдения напрямую связаны с регуляцией циркадных ритмов.
В этом контексте предлагается, чтобы ген сердечных тактов Arntl (кодирующий BMAL1) также может регулировать многие процессы независимо от циркадных ритмов. Кроме того, большинство генов ниже по потоку BMAL1 оказались тканеспецифичными, и поэтому центральные и периферические часы в тканях или клетках могут играть дифференциальную патофизиологическую роль при атеросклерозе из-за их тканеспецифичности [9,10].
Например, имеются свидетельства зависимости от BMAL1 периферических циркадных часов в иммунных клетках, которые регулируют экспрессию воспалительных маркеров, таких как CCL2. Ось CCL2-CCR2 представляется очень важной в развитии ранних поражений у мышей. Более того, дефицит циркадного синхронизирующего гена PER2 способствует развитию аортальной эндотелиальной дисфункции, которая является начальной стадией развития поражения [11]. Кроме того, дефицит PER2 был связан с уменьшением выработки вазодилататора оксида азота, что также могло бы способствовать усилению адгезии лейкоцитов и эндотелия [12].
Также на перемещение лейкоцитов влияет ритмическая экспрессиия хемокинов, которые регулируют суточные колебания между кровью и тканями. В дополнение к этому было показано, что миелоид-специфическая делеция или Arntl¬ в Apoe — / — мышах ускоряют артериальное восстановление моноцитов, поляризацию макрофагов M1 и развитие атеросклеротической бляшки. Последним примером тканеспецифических часов, участвующих в атеросклерозе, является нормальная транскрипционная регуляция транскрипционной регуляции протромботических медиаторов фактора Виллебранда, фибриногена и PAI-1 (ингибитор активации плазминогена-1) с помощью CLOCK и BMAL1 и конститутивного дефицита Arntl у мышей приводит К ускоренному образованию артериального тромба [13], что может указывать на причинную импликацию BMAL1 в начале острого ишемического сердечно-сосудистого события.
Кроме того, данные ex-vivo показали, что ~ 8% генов из макрофагов, выделенных из селезенки, лимфатического узла и брюшины, подвергаются суточному контролю.
Циркадная ритмичность играет роль в атеросклерозе, влияя на развитие атеросклеротических бляшек и на основные воспалительные процессы. Дальнейшие исследования дефицита циркадных часов важны для понимания того, как неуравновешенные циркадные ритмы могут способствовать атеросклерозу. Более того, потенциальные эффекты гиперхолестеринемии на циркадные образцы экспрессии, которые способствуют стабильности бляшек, остаются неясными. Также, вмешательство и применение лекарств могут иметь зависящий от времени эффект, который может предложить новые подходы к профилактике и лечению атеросклероза и его осложнений.
References
1. Tsementzis SA, Gill JS, Hitchcock ER, et al. Diurnal variation of and activity during the onset of stroke. Neurosurgery. 1985;17:901–904.
2. Knutsson A, Akerstedt T, Jonsson BG, et al. Increased risk of ischaemic heart disease in shift workers. Lancet. 1986;2:89–92.
3. Smaaland R, Sothern RB, Laerum OD, et al. Rhythms in human bone marrow and blood cells. Chronobiol Int. 2002;19:101–127.
4. Nguyen KD, Fentress SJ, Qiu Y, et al. Circadian gene Bmal1 regulates diurnal oscillations of Ly6C(hi) inflammatory monocytes. Science. 2013;341:1483–1488.
5. Silver AC, Arjona A, Walker WE, et al. The circadian clock controls toll-like receptor 9-mediated innate and adaptive immunity. Immunity. 2012;36:251–261.
6. Scheiermann C, Kunisaki Y, Frenette PS. Circadian control of the immune system. Nat Rev Immunol. 2013;13:190–198.
7. Lin C, Tang X, Zhu Z, et al. The rhythmic expression of clock genes attenuated in human plaquederived vascular smooth muscle cells. Lipids Health Dis. 2014;13:14.
8. Yang L, Chu Y, Wang L, et al. Overexpression of CRY1 protects against the development of atherosclerosis via the TLR/NF-κB pathway. Int Immunopharmacol. 2015;28:525–530.
9. Yang G, Chen L, Grant GR, et al. Timing of expression of the core clock gene bmal1 influences its effects on aging and survival. Sci Transl Med. 2016;8:324ra316.
10. Huo M, Huang Y, Qu D, et al. Myeloid Bmal1 deletion increases monocyte recruitment and worsens atherosclerosis. FASEB J. 2017;31:1097–1106.
11. Viswambharan H, Carvas JM, Antic V, et al. Mutation of the circadian clock gene Per2 alters vascular endothelial function. Circulation. 2007;115:2188–2195.
12. Yang Z, Ming XF. Recent advances in understanding endothelial dysfunction in atherosclerosis. Clin Med Res. 2006;4:53–65.
13. Somanath PR, Podrez EA, Chen J, et al. Deficiency in core circadian protein Bmal1 is associated with a prothrombotic and vascular phenotype. J Cell Physiol. 2011;226:132–140.
Find this article in more detail online at ATVB
