Taurine and the renal system
.
Аннотация
.
Таурин участвует в ряде различных физиологических и биологических процессов в почках, что часто отражается в паттернах экскреции с мочой. Почка — это ключ к аспектам размера пула тела таурина и гомеостаза. В этом обзоре будут рассмотрены взаимодействия между почками и таурином, связанные с реабсорбцией ионов; почечный кровоток и почечная сосудистая эндотелиальная функция; антиоксидантные свойства, особенно в клубочках; и роль таурина в ишемии и реперфузионном повреждении. Кроме того, таурин играет роль в почечном клеточном цикле и апоптозе и действует как осмолит во время реакции на стресс. Описана роль почек в адаптации к изменениям потребления таурина с пищей и регуляции размера пула таурина. Наконец, рассматривается защитная функция таурина от некоторых заболеваний почек.
.
Введение
.
Взаимодействия между почками и таурином многочисленны и разнообразны. Таурин участвует в нескольких биологических процессах в почках, а почка влияет на специфические аспекты гомеостаза таурина [1]. Недавно были рассмотрены многочисленные физиологические регуляторы обращения таурина с почками [2]. Таким образом, этот обзор будет сосредоточен на нескольких аспектах почечной функции по отношению к таурину и охватит крупные биологические темы. Кроме того, будет изучена роль таурина в патофизиологии заболеваний почек.
.
Физико-химические свойства β-аминокислоты таурина, вероятно, ответственны за некоторые его биологические характеристики. Он легко растворим в водных растворах. Таурин не включается в белок и может служить внутриклеточным осмолитом. Молекула таурина действует как цвиттерион при физиологическом рН и находится в клетке в миллимолярных количествах. Его накопление в клетке требует активного транспорта из внеклеточной среды, где он находится только в микромолярных количествах [3]. Он имеет самые низкие значения pK1 и pK2 среди всех аминокислот. Некоторые из этих свойств приводят к роли конъюгации желчных кислот [4] и уридина в тРНК [5].
.
///https://studfile.net/preview/4081216/page:52/ -( * примечание переводчика Синтез желчных кислот из холестерина. Конъюгация желчных кислот, первичные и вторичные желчные кислоты. Выведение желчных кислот и холестерина из организма.
.
Жёлчные кислоты синтезируются в печени из холестерола. Часть жёлчных кислот в печени подвергается реакции конъюгации — соединения с гидрофильными молекулами (глицином и таурином). Жёлчные кислоты обеспечивают эмульгирование жиров, всасывание продуктов их переваривания и некоторых гидрофобных веществ, поступающих с пищей, например жирорастворимых витаминов и холестерола. Жёлчные кислоты также всасываются, через воротную вену попадают опять в печень и многократно используются для эмульгирования жиров. Этот путь называют энтерогепатической циркуляцией жёлчных кислот. Конъюгирование жёлчных кислот. Конъюгирование — присоединение ионизированных молекул глицина или таурина к карбоксильной группе жёлчных кислот; усиливает их детергентные свойства, так как увеличивает амфифильность молекул. Конъюгация происходит в клетках печени и начинается с образования активной формы жёлчных кислот — производных КоА. Затем присоединяется таурин или глицин, и в результате образуется 4 варианта конъюгатов: таурохолевая и таурохенодезоксихолевая, гликохолевая или гликохенодезоксихолевая кислоты (они значительно более сильные эмульгаторы, чем исходные жёлчные кислоты). Конъюгатов с глицином образуется в 3 раза больше, чем с таурином, так как количество таурина ограничено.
.
Энтерогепатическая циркуляция жёлчных кислот.
.
Превращения жёлчных кислот в кишечнике.
.
Продукты гидролиза жиров всасываются в основном в верхнем отделе тонкого кишечника, а соли жёлчных кислот — в подвздошной кишке. Около 95% жёлчных кислот, попавших в кишечник, возвращается в печень через воротную вену, затем опять секретируются в жёлчь и повторно используются в эмульгировании жиров. Этот путь жёлчных кислот называют энтерогепатической циркуляцией. В сутки всего реабсорбируется 12-32 г солей жёлчных кислот, так как в организме имеется 2-4 г жёлчных кислот, и каждая молекула жёлчной кислоты проходит этот крут 6-8 раз. Часть жёлчных кислот в кишечнике подвергается действию ферментов бактерий, которые отщепляют глицин и таурин, а также гидроксильную группу в положении 7 жёлчных кислот. Жёлчные кислоты, лишённые этой гидроксильной группы, называют вторичными. Вторичные жёлчные кислоты: дезоксихолевая, образующаяся из холевой, и литохолевая, образующаяся из дезоксихолевой, хуже растворимы, медленнее всасываются в кишечнике, чем первичные жёлчные кислоты. Поэтому с фекалиями в основном удаляются вторичные жёлчные кислоты. Однако реабсорбированные вторичные жёлчные кислоты в печени опять превращаются в первичные и участвуют в эмульгировании жиров. За сутки из организма выводится 500-600 мг жёлчных кислот. Путь выведения жёлчных кислот одновременно служит и основным путём выведения холестерола из организма. Для восполнения потери жёлчных кислот с фекалиями в печени постоянно происходит синтез жёлчных кислот из холестерола в количестве, эквивалентном выведенным жёлчным кислотам. В результате пул жёлчных кислот (2-4 г) остаётся постоянным.
.
Выведение холестерола из организма.
.
Структурная основа холестерола — кольца циклопентанпергидрофенантрена — не может быть расщеплена до СО2 и воды, как другие органические компоненты, поступающие с пищей или синтезированные в организме. Поэтому основное количество холестерола выводится в виде жёлчных кислот.
.
Некоторое количество жёлчных кислот выделяется в неизменённом виде, а часть подвергается действию ферментов бактерий в кишечнике. Продукты их разрушения (в основном, вторичные жёлчные кислоты) выводятся из организма.
.
Часть молекул холестерола в кишечнике под действием ферментов бактерий восстанавливается по двойной связи в кольце В, в результате чего образуютря 2 типа молекул — холестанол и копростанол, выводимые с фекалиями. В сутки из организма выводится от 1,0 г до 1,3 г холестерола, основная часть удаляется с фекалиями,) *
.
Реабсорбция ионов
.
Активный транспорт таурина в гору происходит через натрий-зависимый транспортер (TauT) [6]. Помимо натрия, для поглощения таурина почечным эпителием требуется хлорид или бромид [7]. Модель, которая лучше всего описывает этот транспорт, представляет собой 2 Na +: 1 таурин : 1 Cl- (рис. (Рис. 1) .1). Натрий и хлорид попадают в клетки посредством внешнего или внутреннего наклонного градиента Na + (химический градиент), а затем натрий откачивается из клетки с помощью Na + K + -зависимой АТФазы. Транспорт таурина стереоспецифичен, ингибируется другими β-аминокислотами и ГАМК (гамма-аминомасляной кислотой), но не α-аминокислотами, и специфичен для мембранных поверхностей. В клеточной линии проксимальных канальцев (LLC-PK1) поглощение максимально на апикальной поверхности; в клеточной линии дистального канальца (MDCK) поглощение происходит на базолатеральной поверхности ( Figure ( Figure2) 2) [8].
.
Рисунок 1
.
Модель иллюстрирует 2 Na +: 1 таурин : 1 Cl-стехиометрия транспорта таурина.
.
фигура 2
.
Транспорт таурина зависит от поверхности мембраны.
.
Отток таурина из почечных клеток зависит от концентрации внутриклеточного таурина и требует присутствия как Na +, так и Cl- в системе. Это не способствует почечной адаптивной реакции, описанной ниже.
.
Эффлюкс —* примечание Эффлюкс — активное выведение препарата из микробной клетки вследствие включения стрессорных механизмов защиты.*
.
— (намного медленнее, чем поглощение и имеет более высокий Km. То, что выход таурина зависит от специфических ионов, свидетельствует о том, что это не просто пассивная диффузия, а, вероятно, процесс, облегчаемый носителем [9].
.
Таурин и его транспортер также взаимодействуют с глюкозой. Таурин в клубочковом ультрафильтрате, по-видимому, притупляет скорость Na + -зависимого поглощения глюкозы почечными канальцами и потенциально может привести к глюкозурии. Хотя соблазнительно предположить, что молекулы таурина в канальцевом просвете конкурируют за натрий и, следовательно, снижают поглощение глюкозы, гораздо более высокая концентрация глюкозы (5,0 мМ) делает это маловероятным. Ингибирование Na + -независимого транспортера глюкозы 1 (GLUT1) в активированных макрофагах (клетках RAW264.7) с помощью таурина хлорамина представляет собой один механизм, посредством которого может модулироваться функция воспалительных клеток [10]. Некоторая форма аллостерической конкуренции между таурином и GLUT1 может иметь значение, но GLUT1 обычно ингибируется витамином С [11], а не аминокислотами. Кроме того, поскольку известно, что таурин усиливает секрецию инсулина [12], он может косвенно усиливать проникновение глюкозы в клетки. Следовательно, таурин может влиять как на внутриклеточное, так и на межклеточное движение глюкозы.
.
Почечный кровоток
.
Таурин оказывает несколько эффектов на почечный кровоток и функцию эндотелиальных клеток. Сато и соавт.- Для изучения различных вазоконстриктивных и вазодилатирующих свойств таурина использовали модель крыс с дезокортикостеронацетатом (DOCA) — соль [13]. Статус таурина у крыс может влиять на почечное сосудистое сопротивление [14-16], вегетативный нервный контроль артериального давления [17 , 18 ] и почечный ответ на рефлекторную дисфункцию барорецепторов, вызванную высоким потреблением сахара [19]. Пренатальное воздействие таурина оказывает долгосрочное влияние на артериальное давление и почечную функцию во взрослой жизни.
.
Используя модель гипертонии L-нитроаргининметилового эфира (L-NAME) у крыс, Hu et al. показали, что добавление таурина приводит к повышению сывороточных уровней оксида азота (NO) и активности NO-синтазы [14]. Кроме того, наблюдается снижение активности оси ренин-ангиотензин-альдостерона и снижение уровня цитокинов и эндотелина [14]. Введение таурина также улучшает артериальную гипертензию у предрасположенных к гипертонии крыс из Киото [17].
.
При определенных обстоятельствах истощение таурина у плодных или перинатальных крыс приводит к повышению артериального давления во взрослом возрасте [15 , 18-20]. Из-за почечной незрелости и чрезвычайно высокой фракционной экскреции таурина большая часть таурина, вводимого крысятным детенышам, выводится с мочой [21]. Гипотетически, эта тауринурия может привести к истощению объема с хроническим повышением регуляции ренин-ангиотензиновой системы (РАС) [22]. Приводит ли это к импринтингу и сверхактивности РАН, неясно.
.
Таурин был исследован в качестве ренопротективного агента на нескольких моделях крыс [23-26]. Было показано, что аминокислота является ренопротективной как у здоровых, так и у больных крыс на диете с добавлением соли и жира. При лечении эналаприлом (для блокирования RAS) или таурином у крыс с гипертензией и непереносимостью глюкозы будет наблюдаться значительное снижение экскреции белка с мочой. Кроме того, крысы, получавшие рацион с высоким содержанием соли или жира, будут выделять больше таурина, так же как и крысы, получающие рацион с высоким содержанием глюкозы. Эта тауринурия может быть связана с конкуренцией за транспортные процессы, зависящие от натрия , энергии или от обоих.
.
Антиоксидантные свойства
.
Существует обширная информация об антиоксидантных свойствах таурина и его производных [27-30]. Для этого обзора мы сосредоточимся на исследованиях, имеющих отношение к почечной системе.
.
Трахтман и соавт. показали, что культивирование мезангиальных клеток почек в присутствии высокой концентрации глюкозы приводило к накоплению продвинутых продуктов гликозилирования, которые могли ограничивать рост клеток. Добавление антиоксидантов таурина и витамина Е обратило вспять торможение роста [29].
.
Основным механизмом антиокисления является реакция таурина с хлорноватистой кислотой (HOCl) с образованием таурина хлорамина. В нескольких моделях клубочковых заболеваний, включающих инвазию макрофагов, повышается внутриклеточная активность миелопероксидазы с образованием HOCl, возникающего из H2O2, присутствующего в почечной ткани. Эти активные формы кислорода (АФК) могут привести к окислению ДНК, нитрованию белка и перекисному окислению липидов почечных клеток [27 , 28,30 ]. Кроме того, количество окислителей, вызванных пуромициновым или адриамициновым повреждением почек у крыс, уменьшается после введения 1% таурина в питьевую воду [29]. Таурин также был связан со снижением уровня окислителей при диабетической нефропатии [31].
Ишемия / реперфузионное повреждение
Модель повреждения почек, которая включает антиоксидантное повреждение в почечных сосудах, представляет собой модель почечной ишемии / реперфузии. Когда почечная крыса подвергается 60-минутной ишемии с последующей 90-минутной реперфузией, происходит существенное повышение уровня креатинина в сыворотке и снижение содержания АТФ в почках. Предварительное внутривенное введение таурина в дозе 40 мг / кг значительно уменьшает повреждение, о чем свидетельствует конечный уровень креатинина в сыворотке, который значительно ниже, чем у контрольных крыс, которые не получали таурин [32]. Никакой защиты с точки зрения содержания ATP обнаружено не было. На модели подкожной вены реперфузия ишемии значительно снижала выживаемость эндотелиальных клеток за счет увеличения как апоптоза, так и некроза [33]. Эти изменения сопровождались более высоким внутриклеточным АФК и ионами кальция и снижением экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота. Введение таурина до или после ишемии также ослабляло апоптоз эпителиальных клеток и некроз.
Добавление таурина в раствор Висконсинского университета (UW) позволило уменьшить изменения тканей во время гипоксии и реоксигенации и позволило восстановить энергетический обмен в клетках LLC-PK1 [34]. Тем не менее, именно в печеночной ткани добавление таурина в раствор UW является более значительным в сохранении тканей [32 , 34,35 ].
Наиболее важной ролью таурина в окислительном повреждении, вероятно, является местная и системная очистка АФК. Было показано, что таурин хлорамин служит резервуаром для окислителя, проявляя замедленные эффекты окислителя или действуя в отдаленном месте [36]. Это явление особенно примечательно в фагоцитах, которые являются источником таурин-связанных антиоксидантов [37] и распространены на ранней стадии воспаления в клубочках и канальцах [29].
Клеточный цикл и апоптоз
Доказано , что таурин и его транспортер, белок TauT , играют важную роль в регуляции клеточного цикла и апоптоза клеток почки [38]. Таурин накапливается в клетках посредством активного транспорта с помощью TauT, и, следовательно, количество белка-переносчика в клеточной мембране определяет внутриклеточную концентрацию β-аминокислот [1]. Цисплатин, нефротоксический химиотерапевтический агент, уменьшает накопление таурина в почечных клетках посредством p53-зависимого процесса в клетках LLC-PK1 [38]. В клетках эмбриональной почки человека (293 клетки) цисплатин активирует протоонкоген c-Jun.
Рисунок 3
(а) Промоторная область TauT содержит важные сайты связывания. (б) Подробности внутриклеточной передачи сигналов, которые регулируют ген.
Продукт тугой экспрессии натянут, транспортер белок , содержащий 12 трансмембранных доменов , вставленных в апикальных или базолатеральные мембраны клеток почек. Транспортер таурина был клонирован из нескольких видов и тканей, включая мозг крысы [6] и почку собаки [40]. Гены, кодирующие TauT у разных видов, обладают высокой степенью гомологии, находясь на хромосоме 6 у мыши и 3p21-25 у человека [41]. Почечный адаптивный ответ на доступность таурина был продемонстрирован у многих видов млекопитающих, включая людей [42]. Механизмы этого адаптивного ответа, подробно описанные ниже, встречаются на уровнях транскрипции, трансляции и посттрансляционной модификации [2]. Фосфорилирование серина 322 протеинкиназой С (РКС) приводит к снижению транспортерной активности. Этот сайт фосфорилирования находится на четвертой внутриклеточной петле (S4), высоко консервативный мотив у всех исследованных видов млекопитающих [6 , 40 ].
Стресс-ответ и таурин как почечный осмолит
Сорбит, мио-инозит, бетаин, α-глицерофосфорилхолин и таурин были идентифицированы в качестве основных осмолитов в мозговом веществе почки [43-45]. Процесс усвоения таурина реагирует на осмолярные сигналы при трех особых обстоятельствах: 1) у рыб, адаптирующихся от пресной воды к морской воде или наоборот [42,46,47]; 2) в мозге млекопитающих в условиях гипер- или гипонатриемии [48,49]; 3) В уникальной осмолярной среде почечного мозгового вещества [43-45,50]. Осмолярная регуляция приводит к движению таурина в или из медуллярной клетки, а не к трансцеллюлярному движению (реабсорбция) ( Figure ( Figure4) .
4). Почечный мозг — это место концентрации или разбавления мочи, механизм противотока и аквапориновая активность для образования водных каналов. Он может установить осмолярный градиент от 50 до 1200 мОсм у человека и даже более крутые градиенты у грызунов [51]. Осморегуляция транспорта таурина происходит в клетках петли Генле и медуллярного собирательного протока. Соответствующий биологический процесс называется «регулирование объема клеток» [44 , 45,52 ] (рис. (Рис. 4) .4). Несколько исследований показали, что медуллярные клетки в культуре (клетки MDCK или M1) обнаруживают транспорт таурина через базолатеральную поверхность, а не апикальную поверхность [44 , 45,50 ]. Ответ на гиперосмолярность не проявляется в проксимальных клеточных линиях [50].
Рисунок 4
Роль таурина как осмолита показана его чистым движением в различных условиях тоничности.
Хэндлер и Квон показали, что клетки, которые отвечают на гиперосмолярный стресс, имеют элемент реакции тоничности (TonE), который отвечает на белок, связывающий TonE (TonEBP) [44 , 53 ]. Внеклеточная сахароза или рафиноза приводит к усилению связывания TonEBP с TonE, усилению регуляции генов для осмолярных переносчиков (сорбит, миоинозитол и др.), Увеличению продукции мРНК для синтеза белка TauT, экспорта и вставки белка в мембрану базолатеральных клеток и усиленный транспорт таурина в клетку (рис. 5а) 5а) [44,50]. Ито и соавт. недавно показали, что сайт TonE расположен в промоторной области, проксимальной к -124 и дистальной к -99 ( Figure ( Figure5b) 5b) [53]. Мутант TonE не реагировал на гипертонус.
Это исследование также демонстрирует, как система TonE / TonEBP регулирует объем клеток и предотвращает гиперосмолярный стресс [53].
Рисунок 5
(а) Расположение сайта TonE в области промотора гена TauT ; (б) Модель активности генов TonE и TauT после воздействия гипертонических состояний.
Почечная регуляция размеров таурина в бассейне
Люди и другие млекопитающие на рационах с различным содержанием таурина или аминокислот серы выделяют различные количества таурина, особенно в процентах от фильтрованной нагрузки [2]. Это необычно, потому что реабсорбция аминокислот почками очень эффективна и обычно превышает 99%. Выделение таурина с мочой является низким, когда диетический таурин ограничен, как в вегетарианской диете. И наоборот, когда потребление таурина высокое, как в диете, богатой мясом и морепродуктами, экскреция таурина высока. Хан и соавт. рассмотрим многие особенности этого явления [2].
Хотя почечная регуляция реабсорбции ионов является давно признанной концепцией в физиологии транспорта, применение этого принципа к аминокислоте является недавним. При рассмотрении с точки зрения фракционного выделения таурина было обнаружено отклонение от 0,5% до 80% [54]. С физиологической точки зрения, как увеличение, так и уменьшение экскреции с мочой предполагают адаптивную регуляцию транспорта, как это наблюдается для фосфат-иона. Мы используем термин «почечный адаптивный ответ на изменения в потреблении таурина», чтобы описать эти наблюдения. Адаптация системы транспортера таурина является ограниченным явлением, проявляемым почками и кишечником, а также в условиях недоедания [2]. С точки зрения питания все млекопитающие должны сохранять аминокислоты. Однако, поскольку таурин является β-аминокислотой и не содержит карбоксильной группы, он не может быть включен в белок и свободно содержится во внутриклеточной воде. Среди других особенностей является то, что таурин не метаболизируется эукариотами и не способствует глюконеогенезу, но он участвует в конъюгации некоторых соединений (таких как желчные кислоты). Он в значительной степени инертен и не является источником энергии. Эти идеальные физико-химические свойства таурина приводят к центральной гипотезе о том, что таурин может отвечать за регулирование объема клетки, поскольку движение таурина через мембранную поверхность клетки «может вызывать изменения в концентрации растворенных веществ и растворителей в клетке» [52].
Если движение таурина важно для поддержания объема клеток, что регулирует транспорт с точки зрения диеты? Транспорт таурина in vivo, по-видимому, точно регулируется почкой, и имитируется in vitro в различных почечных системах, включая поглощение почечными срезами, почечные клетки в культуре, изолированные почечные канальцы и изолированные везикулы мембраны на границе кисти. Он регулируется как на уровне транскрипции мРНК, так и на синтез белка [2].
Почечный адаптивный ответ был впервые описан у крыс, получавших диету с низким таурином (LTD, содержащую субоптимальную концентрацию предшественника метионина), нормальную тауриновую диету (NTD) или диету с добавлением 3% (высокого) таурина (HTD) [54 ]. Уровни специфической мРНК переносчика таурина выше у крыс, получавших ЛТД, и ниже у крыс, получавших HTD, по сравнению с крысами, получавшими NTD. Вестерн-блот анализ показывает больше белка-переносчика таурина в мембранах у животных, которых кормили LTD, и меньше у тех, кто получал HTD. Скорость транскрипции выше у клеток в культуре, лишенной таурина, и ниже у клеток, подвергшихся воздействию избытка таурина [55-57]. Воздействие на клетки β-аланина, который истощает внутриклеточный таурин, приводит к усиленному поглощению. Аналогично, in vivo голодные крысы демонстрируют более высокую скорость реабсорбции таурина и повышенное поглощение везикулами мембраны на границе кисти [58]. Везикулы с краевой мембраной почечных кистей, полученные из почек таурин-лишенных кошек, которым для поддержания нормального уровня ткани требуется таурин с пищей, показывают значительно повышенное поглощение таурина [59]. Это свидетельство указывает на то, что все, что снижает внутриклеточное содержание таурина, усиливает регуляцию гена TauT и синтез белка TauT. Аналогичным образом, с увеличением доступности таурина, увеличением потребления пищи и повышением внутриклеточной концентрации таурина поглощение таурина везикулами и клетками снижается, и процесс подавляется.
В попытке прояснить сигнал для повышения или понижения регуляции, анализ укорочения промоторной области показал, что тауринный ответный элемент (TREE) находится между сайтами связывания c-myb и p53 ( Рисунок ( Figure3a) .3a) , Усечение, проксимальное к этому сайту, блокирует адаптивный ответ, как показано в репортерном анализе [2]. Молекула, на которую реагирует TREE, не установлена, но возможно, что она является внутриклеточной концентрацией молекулы таурина как таковой.
Уровни таурина в плазме не сильно различаются в зависимости от наличия таурина в рационе. Используя специфические антитела, таурин может быть найден в ядре и, таким образом, присутствует в сайте транскрипции. Добавление таурина к клеточным культурам, которые адаптировались к среде с низким содержанием таурина, может быстро (в течение 8 часов) обратить вспять реакцию повышающей регуляции [8]. Как быстрые, так и более медленные классические адаптивные реакции обнаруживаются у многих видов млекопитающих, включая человека, собаку, свинью и грызуна. Это проявляется у травоядных, плотоядных и всеядных [2]. В зависимости от потребления таурина фракционное выделение таурина с мочой может варьироваться от 0,5% до 80,0% ( рисунок (рисунок 66).
Внешний файл, содержащий изображение, иллюстрацию и т. Д.
Имя объекта 1423-0127-17-S1-S4-6.jpg
Рисунок 6
Почечная адаптивная реакция на потребление таурина с пищей сохраняет общий запас таурина в организме за счет реабсорбции или выделения таурина в зависимости от его доступности.
Роль таурина в патофизиологии почек
Было показано, что таурин играет роль в четырех различных формах заболеваний почек: гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, хроническая почечная недостаточность и острое повреждение почек (ОПП). Большая часть работы над ролью таурина в отношении болезни почек была выполнена на животных моделях, особенно мышиных видах. Многие исследования были проведены почти два десятилетия назад и носят описательный характер, за исключением исследований, включающих таурин хлорамин. Только в области защиты почек от ОПП были изучены внутриклеточные и молекулярные механизмы с использованием моделей трансгенных и нокаутированных мышей и нокдаунов клеточных линий.
Защита от гломерулонефрита
Трахтман рассмотрел доказательства того, что таурин функционирует в качестве защитного агента против иммунной или токсической формы гломерулонефрита [29]. В модели Masugi гломерулонефрита гомогенаты почек крыс вводят кроликам. Через несколько недель кроличью сыворотку вводят крысам. Происходит гетерологичная фаза, в которой введенные антитела приводят к миграции нейтрофилов в клубочки крыс. Миелопероксидаза (МПО), расположенная в нейтрофилах, вызывает образование радикалов, в том числе хлорноватистой кислоты [28 , 30, 60, 61 ]. Хлорноватистая кислота активирует сигнальные пути фосфорилирования тирозина, приводя к передаче сигналов кальция и продукции фактора некроза опухоли α (TNFα) [61]. У мышей MPO — / — образуется меньше реагентов [60].
Впоследствии, в аутологичной фазе, T-клетки и макрофаги вторгаются. Добавление в рацион таурина хлорамина, по-видимому, ингибирует функцию антигенпрезентирующих клеток и Т-клеток при индуцированном Т-клетками серповидном гломерулонефрите [60]. Лиан и соавт. показали, что таурин в питьевой воде снижает экскрецию белка с мочой, а также уровень сывороточного и мочевого тромбоцитарного фактора (PAF) [62]. Значения PAF в почечной коре и мозговом веществе также ниже, чем у контрольных крыс.
Другим компонентом гломерулонефрита является повышение проницаемости клубочкового альбумина (GAP). В модели с использованием изолированных клубочков крысы, которые проникают через нейтрофилы, только H2O2 не увеличивает GAP, но H2O2 и MPO вместе увеличивают GAP [63]. Это увеличение может быть ингибировано супероксиддисмутазой, каталазой или таурином.
Модель хронической аминонуклеозидной нефропатии пуромицина, которая напоминает очаговый сегментарный гломерулосклероз человека (FSGS), может быть индуцирована у крыс. Когда крысам дают 1% (вес / объем) таурина в питьевой воде, экскреция альбумина с мочой, сегментарный гломерулосклероз и тубулоинтерстициальное повреждение значительно уменьшаются. Отношение альбумин / креатинин в моче ниже у животных с добавкой таурина, как и уровни окислителя малонового диальдегида в почечной коре. Хотя предполагаемый механизм нефропротекции заключается в образовании таурина хлорамина из таурина, это не было измерено напрямую [64].
Защита от диабетической нефропатии
Таурин обеспечивает почечную защиту от моделей диабетической нефропатии [31]. Важность этого наблюдения связана с тем, что сахарный диабет (тип 1 и тип 2) является основной причиной терминальной стадии почечной недостаточности и потребности в диализе в Северной Америке [65]. У крыс с диабетической нефропатией, вызванной стрептозоцином, добавление таурина к питьевой воде и экзогенного инсулина ингибировало увеличение клубочковой плоской области и улучшало состояние, как и витамин Е [31]. Введение витамина Е и таурина связано со снижением конечных продуктов гликозилирования и степени перекисного окисления липидов. Таурин также может нейтрализовать альдегиды конечных продуктов гликирования. Образование основания Шиффа между таурином и альдегидами может снизить токсичность глюкозы. Таурин и его конгенеры снижают образование внутриклеточных окислителей и обеспечивают защиту от повреждения мембраны эритроцитов [66], что также может снизить хрупкость эритроцитов в клубочковых капиллярах.
Другая гипотеза о важности таурина при диабетической нефропатии заключается в увеличении выработки сорбита. Проще говоря, повышенная внеклеточная концентрация глюкозы нарушает клеточную осморегуляцию, а сорбитол синтезируется внутриклеточно через полиольный путь [67]. Внутриклеточное накопление сорбита вытесняет другие внутриклеточные осмолиты, включая таурин и мио-инозит. Это нарушение регуляции объема клеток может быть изменено добавкой таурина, но это не было проверено [67].
Защита от хронической почечной недостаточности
В целом, у пациентов с хронической почечной недостаточностью у людей снижается концентрация таурина в плазме и мышцах [68]. Тем не менее, открытое, нерандомизированное исследование добавок таурина (100 мг / кг / день) у 10 пациентов, находящихся на гемодиализе, привело к чрезвычайно высоким уровням таурина в плазме и мышцах [69]. Концентрация в плазме увеличилась с 50 мкМ до 712 — 2481 мкМ после 10 недель терапии, а мышечные показатели увеличились более чем вдвое [69], вероятно, потому, что у этих пациентов почечный адаптивный ответ невозможен, а таурин не выводится. Клиренс при диализе не измерялся.
Защита от острого повреждения почек
Несколько моделей ОПП были использованы для изучения влияния таурина в этом процессе. В модели токсичности гентамицина крысам вводят аминогликозидный антиобиотик, что приводит к повышению уровня креатинина в сыворотке и гистологическим особенностям острого тубулярного некроза. Введение таурина ослабляло рост креатинина и накопление гентамицина было меньше [70]. В этой модели, содержание глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы являются подобны в почках таурин обработанных крыс и контрольной группы .
Острое повреждение почек является основной проблемой у пациентов с сепсисом, токсическим повреждением и шоком. Общая смертность составляет примерно 50% [71]. У больных раком, получающих химиотерапевтические агенты, часто встречаются признаки повреждения почек, определяемые повышением биомаркеров. Цисплатин является часто используемым химиотерапевтическим средством, ограниченным в основном его нефротоксичностью. От 25 до 35% пациентов испытывают значительное снижение почечной функции после однократного приема цисплатина [72].
Повышенная экспрессия гена-супрессора опухолей р53 была обнаружена в почках крыс с индуцированной цисплатином ОПП [73]. Цзян и соавт. показали, что р53 является ранним сигналом при индуцированном цисплатином апоптозе в клетках почечных канальцев [74]. Эти результаты показывают, что измененная экспрессия различных генов-мишеней р53 может быть ответственна за p53-индуцированную прогрессирующую почечную недостаточность.
Наши исследования показали, что TauT негативно регулируется p53 в почечных клетках [75]. Цисплатин, который стимулирует выработку р53, накапливается во всех типах клеток нефрона, но преимущественно поглощается высокочувствительными клетками в сегменте S3 проксимального канальца [76], который также является местом, где происходит адаптивная регуляция TauT [77] , Было показано, что цисплатин ухудшает функцию транспортера таурина и подавляет экспрессию TauT на уровне транскрипции в зависимости от дозы [78]. Мы предположили, что TauT играет роль антиапоптотического гена и функционирует для защиты почечных клеток от индуцированной цисплатином нефротоксичности in vivo.
Трансгенным мышам со сверхэкспрессией мышей TauT и мышей дикого типа вводили цисплатин или физиологический раствор; были измерены биомаркеры почечной недостаточности (азот мочевины крови, креатинин, экскреция белка с мочой) и зарегистрирован уровень смертности [78]. Сверхэкспрессия TauT у трансгенных мышей обеспечивает значительную защиту от повреждения почек и смерти от цисплатина по сравнению с контрольными животными, получавшими лекарственное средство. Гистологический анализ почек от трансгенных мышей, обработанных цисплатином, показал большее количество мембраносвязанного белка TauT , более высокие уровни внутриклеточного таурина и меньший некроз и апоптоз, чем у почек контрольных мышей, обработанных цисплатином. Гистологические данные были аналогичны тем, которые были обнаружены у контрольных животных, которым вводили физиологический раствор [38].
Физиологические роли таурина относительно почек
Можно разработать структурно-функциональную карту почек, основываясь на информации, представленной в этом обзоре. Нефрон, основная единица почки, имеет несколько различных типов клеток, которые ведут себя по-разному при взаимодействии с таурином. Основные характеристики таурина с точки зрения функции почек приведены в таблице Table1.1 . Хотя многие из этих ролей могут перекрываться в разных типах почечной ткани, функция каждой структурной части определяет парадигму, в которой будет действовать таурин.
Таблица 1
Роль таурина в различных почечных структурах
Структура почек Роль таурина
Сосудистая сеть регулирует кровоток
Glomerulus Scavenge ROS (активные формы кислорода)
Проксимальный каналец Na + транспорт
Регулировать размер таурина в бассейне
Медулла Осморегуляция
Регулировка объема клетки
Влияние таурина на почечные кровеносные сосуды заключается в изменении кровотока и, возможно, в стабилизации эндотелия обширной почечной сосудистой сети [33]. Таурин влияет на кровоток во всех типах сосудов (капилляры, венулы и артериолы) через несколько механизмов, обсуждавшихся ранее, таких как активность синтазы NO, реология эритроцитов, активность ренин-ангиотензиновой системы и тонус сосудов [15,16,24]. В клубочках, где воспалительные цитокины вызывают миграцию лейкоцитов, активацию Т-клеток, фиброз, склероз и рубцевание, значение таурина как антиоксиданта имеет первостепенное значение. Таурин удаляет АФК, который может влиять на функцию подоцитов и увеличивать экскрецию белка. В проксимальном канальце, месте полной реабсорбции ионов, органических растворов и воды, таурин влияет на транспорт натрия и поглощается сам, чтобы поддерживать размер пула тела в адаптивном ответе на изменения в доступности питания. Система транспортера таурина поддерживает крутой градиент концентрации в плазме (внеклеточный, мкМ) до внутриклеточного (мМ), несмотря на огромные различия в потреблении таурина. В мозговом веществе таурин имеет решающее значение для регуляции объема клеток, входя или выходя из собирающих клеток протоков относительно внешней осмолярности. Роль таурина в качестве осмолита, вероятно, важна для многих типов клеток почти во всех органах, но особенно это заметно в клетках почечной мышцы, где установлена конечная концентрация мочи.
Сокращения
ОКИ: острое повреждение почек; DOCA: дезоксикортикостерона ацетат; ФСГС: очаговый сегментарный гломерулосклероз; ГАМК: гамма-аминомасляная кислота; GAP: клубочковая проницаемость альбумина; GLUT1: переносчик глюкозы 1; HOCl: хлорноватистая кислота; HTD: диета с высоким содержанием таурина; L-NAME: метиловый эфир L-нитроаргинина; LTD: диета с низким содержанием таурина; МПО: миелопероксидаза; NO: оксид азота; NTD: нормальная тауриновая диета; PKC: протеинкиназа С; PAF: фактор активации тромбоцитов; RAS: ренин-ангиотензиновая система; АФК: активные формы кислорода; TonE: тонический ответный элемент; TonEBP: TonE-связывающий белок; ДЕРЕВО: таурин ответный элемент; ФНО: фактор некроза опухоли; UW: Университет Висконсина
Эта статья была опубликована как часть «Журнала биомедицинских наук», том 17, Приложение 1, 2010: Материалы 17-го международного совещания по таурину. Полное содержание дополнения доступно в Интернете по адресу http://www.jbiomedsci.com/supplements/17/S1.
.
Мне написала Анастасия Остальцева в личную почту:
«Таурин активно применяется, как основной компонент лекарственных средств для лечения следующих заболеваний:
дисбактериоз и нарушение липидного, энергетического и белкового обмена;
сахарный диабет всех типов;
неврологические расстройства, тики, неврозы, депрессия, депрессивные состояния;
период реабилитации после перенесённой открытой или закрытой черепно-мозговой травмы, хирургической операции на головном мозге;
острый или хронический холецистит;
эпилепсия (выступает в качестве противосудорожного средства, сокращает частоту эпилептических приступов);
отслоение и прочие процессы, приводящие к поражению сетчатки глаза;
катаракта;
дистрофия роговицы;
наследственная тапеторетинальная дегенерация глазного яблока;
механические и лучевые травмы органа зрения;
последствия инфаркта миокарда;
Противопоказания к приёму Таурина
Таурин (польза и вред для человека состоит в свойствах аминокислоты, которые она оказывает на организм) – это вещество является конечным продуктом биохимического синтеза. Его дефицит приводит к снижению функциональности печени, ЖКТ, жёлчного пузыря, центральной нервной системы. Не исключается развитие хронических заболеваний, развитие которых обусловлено дефицитом аминокислоты.»
