A Ketogenic Diet: The Remedy For Brain Disorders
Автор: Dr. Maleah Holland B.S. Exercise and Sport Science, M.S. Exercise Physiology, Ph.D. Molecular and Applied Science
Многие хронические заболевания головного мозга можно проследить до этапа их метаболического происхождения. Это дает интересное понимание потенциального использования терапии, основанной на кетонах, для улучшения познавательных способностей и профилактики и лечения нейродегенерации.
Исследователи, клиницисты и пациенты уже давно добились успеха в использовании с кетогенной диеты при лечении эпилепсии. Однако механизмы и медиаторы, которые позволяют кетогенной диете действовать как противоядие от эпилепсии, не полностью известны. В поисках ответов на эти вопросы, кетогенная диета рассматривалась так же ,как возможная терапия для других расстройств мозга, включая болезнь Альцгеймера, миотрофический боковой склероз, рак мозга, депрессия и болезнь Паркинсона. Эффективность кетогенной диеты при лечении этих расстройств мозга недавно была показана в модели культивирования клеток (Культивирование клеток представляет собой процесс, посредством которого in vitro отдельные клетки (или единственная клетка) прокариот и эукариот искусственно выращиваются в контролируемых условиях), в исследовании на грызунах и на людях.
Болезнь Альцгеймера
Болезнь Альцгеймера, также называемая диабетом типа III, является одним из видов деменции, когда симптомы потери памяти и интеллектуальные трудности развиваются и прогрессируют с течением времени. Кроме того, у пожилых людей с болезнью Альцгеймера повышен риск развития эпилепсии. Развитие болезни связано с дегенерацией нейронов путем накопления внеклеточных бляшек. Это происходит, когда амилоидный белок и перестройка в митохондриальном гомеостазе, наряду со снижением метаболизма глюкозы в головном мозге ,начинают работать неправильно (2,3). Другими словами, прогрессирование заболевания является результатом дегенерации нервных клеток из нарастания количества дисфункциональных белков (амилоидов), которые могут изменить метаболизм мозга.
В исследованиях на модели культивирования клеток , которая представляет собой исследование клеток, выделенных из тканей животных или человека для исследования конкретного случая, белки амилоида-β (дисфункциональные белки, которые характеризуют болезнь Альцгеймера) добавляли к нейронам гиппокампа,чтобы вызвать токсичность и в конечном счете привести к их дегенерации. Однако, когда кетонный β-гидроксибутират (BHB) был нанесен на зараженные клетки, нейроны не повреждались.
В модели исследований на грызунах, болезнь Альцгеймера была имитирована у трансгенных мышей, у которых к 3-м месяцам наблюдались отложения амилоида , а к 12 –месячному возрасту наличие бляшек головного мозга в сочетании с поведением, демонстрирующем нарушение памяти. Через 3 месяца мышам вводили стандартную диету (высокие углеводы / низкие жиры) или кетогенную диету (низкие углеводы / высокие жиры) в течение 43 дней. В сравнении с мышами, находящимися на стандартном питании, мыши,находящиеся на кетогенном корме, продемонстрировали более низкий вес тела, повышенные уровня кетонов и снижение отложения амилоида β-мозга на 25% . Однако, уровень нарушения памяти между двумя группами существенно не отличался. Принимая во внимание снижение отложений амилоида-β через 1-2 месяца на кетогенной диете, предполагается, что для улучшения памяти может потребоваться более долгосрочная кетогенная диета.
Использование другой модели с использованием трансгенных крыс с болезнью Альцгеймера продемонстрировало, что семинедельная диета, индуцирующая кетоз, с 2-дезокси-D-глюкозой (не метаболизированный аналог глюкозы, который тормозит использование глюкозы в качестве энергии) усиливает кетогенез и метаболизм кетонов. Это исследование продолжало демонстрировать увеличение биоэнергетической способности митохондрий (метаболизм митохондрий) и нейротрофических факторов роста (рост нервной ткани: BDNF и NGF), снижение окислительного стресса и отложений амилоида в головном мозге (6).
Учитывая данные исследований с помощью модели культурирования клеток и исследований на грызунах, кетогенная диета и даже использование кетонов в качестве добавок, заслуживают дальнейшего изучения у людей с болезнью Альцгеймера. После употребления кетогенного напитка на основе среднецопочечных триглицеридов у пациентов наблюдались когнитивные улучшения, измеряемые по Шкале оценки когнитивной функции для болезни Альцгеймера. Однако эти улучшения произошли только у пациентов, отрицательных в отношении гена APOε4, который связан с повышенным риском развития болезни Альцгеймера. Для получения дополнительной информации о возможных преимуществах MCTS и / или кетогенной диете / экзогенных кетонах см. Работу д-ра Мэри Ньюпорт и ее опыт работы с мужем.
Боковой амиотрофический склероз
БАС, также известная как болезнь Лу Герига, является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, которое поражает клетки головного и спинного мозга, приводящее к физической слабости, вызванной атрофией скелетных мышц (8). Смерть обычно наступает через 3-5 лет после появления симптомов (9). Механизм, приводящий к гибели нейрональных клеток, пока не известен, но в качестве потенциальных виновников предполагают эксaйтотоксичность (повреждение или гибель нервных клеток за счет чрезмерной активации рецепторов), митохондриальную дисфункцию и избыток свободных радикалов (9). В клеточных исследованиях митохондрии из клеток спинного мозга мышей больных БАС , хорошо оtреагировали на потребление β-гидроксибутирата, поскольку он предотвращал ингибирование митохондриального комплекса I, но не препятствовал ингибированию комплекса II (9). Кроме того, в исследованиях на мышах, кетогенная диета ассоциировалась с улучшением двигательной функции и увеличением числа мотонейронов в спинном мозге (9). Эти исследования демонстрируют потенциальные преимущества кетогенной диеты и β-гидроксибутирата, которые помогают в лечении БАС, поскольку они способствуют синтезу АТФ, минуя БАС-ассоциированное ингибирование митохондриального комплекса I (9).
Рак мозга
Seyfried et al. (10) : «Неспособность посмотреть на рак мозга, как на болезнь энергетического метаболизма привела к неспособности его лечения. Пока опухолевые клетки мозга имеют доступ к глюкозе и глутамину, болезнь будет прогрессировать». Когда уровни кетона высоки и уровни глюкозы низки, здоровые нейроны и глиальные клетки в мозге используют кетоны вместо глюкозы для топлива (2). Однако злокачественные клетки мозга демонстрируют пониженную способность к переходу от использования глюкозы к использованию кетонов (10). Раковые клетки вырабатывают энергию с высокой скоростью гликолиза (метаболизм глюкозы) с последующим ферментацией молочной кислоты (эффект Варбурга) и поэтому чувствительны к недостатку субстрата метаболической энергии (3,11). Резюме книги доктора Сейфрида «Рак — Метаболическое Заболевание», Лекция доктора Сейфрида «Переосмысление Рака»),
Ангиогенез (образование новых кровеносных сосудов), воспаление и способность противостоять апоптозу (гибели клеток) являются основными признаками рака. При пониженных уровнях глюкозы, как и при кетогенной диете, ослабление прогрессирования опухолей головного мозга может быть результатом недостатка энергетического субстрата. В связи с этим было обнаружено, что ограниченный кетогенный рацион, потребляемый мышами, имеющими злокачественный рак мозга, обладает антиангиогенными, противовоспалительными и проапоптотическими характеристиками в головном мозге (11). Кроме того, в одном из сообщений о распространенном раке мозга (астроцитома) у двух девочек было обнаружено, что 8-недельная кетогенная диета, состоящая из 60% маслел из среднецепочных триглицеридов, уменьшает поглощение глюкозы злокачественными клетками мозга на 21,8%. Кроме того, к концу исследования состояние девочек улучшилось, а опухоль мозга не прогрессировала (12). Согласно литературе, кетогенная диета в сочетании с глюкозо- и глутамин-редуцирующими препаратами может рассматриваться как возможный эффективный и нетоксичный терапевтический вариант лечение при раке мозга (11).
Депрессия
Кетогенная диета может иметь антидепрессивные свойства, поскольку считается, что она стабилизирует настроение (13). Это наблюдалось у крыс, которые были подвергнуты испытанию Порсольта, также известному как тест «Поведение отчаяния». В тесте Порсольта крысы помещаются в прозрачный стекляный цилиндр,наполненный водой и должны плавать для того,чтобы выжить. Считается, что когда крысы становятся неподвижными и прекращают плавание, они проявляют отчаяние или депрессию. Как антидепрессанты, так и кетогенная диета уменьшают время обездвиживания в тесте Порсольта. Полученные данные свидетельствуют о том, что кетогенная диета уменьшает симптомы депрессии, подобно антидепрессантам (13).
Болезнь Паркинсона
Болезнь Паркинсона развивается из-за смерти секретирующих допамин- нейронов в области среднего мозга с сопутствующими симптомами, которые включают тремор и аномалии в движении и познании. Предполагалось, что нарушение активности митохондриального комплекса I приводит к потере допаминергических нейронов (1,2). Использование кетонов в качестве топлива может уменьшить дегенерацию этих нейронов, обеспечивая субстрат, который может обходить митохондриальный комплекс I, тем самым обеспечивая альтернативный источник энергии (3). Для изучения этой гипотезы были проведены исследования in vitro (вне тела) и in vivo (внутри тела).
В исследовании на модели культурирвоания клеток Паркинсона вещество (MPP +), которое тормозит производство митохондриальной энергии и увеличивает риск смерти, применяли к допаминергическим нейронам, полученным из среднего мозга. Добавление D—β-гидроксибутирата защищало нейроны, находящиеся в группе риска, и они выживали (4). В исследовании на мышах , болезнь Паркинсона была имитирована с использованием нейротоксина (MPTP), который вызывает допаминергическую нейродегенерацию, митохондриальный дефицит и двигательные нарушения. Введение D—β-гидроксибутирата обеспечивало частичную защиту от дофаминергической нейродегенерации и связанных с ней симптомов (14). В исследовании VanItallie et al. (15) 5 пациентов с болезнью Паркинсона находились на кетогенной диете в течение 28 дней. Измерения проводились еженедельно с применением Единой шкалы оценки распространенности болезни Паркинсона (UPDRS— инструмент, использующийся для оценки развития и течения болезни Паркинсона) .Пациенты Паркинсона продемонстрировали снижение среднего показателя UPDRS на 43,4%.
Будущие направления
Безопасность и целостность кетогенной диеты и экзогенных кетонов, как вариантов лечения, требуют дальнейшего изучения в клинических исследованиях среди групп людей, имеющих нарушения в работе головного мозга. Научные и клинические сообщества должны продолжать совместную деятельность , чтобы обеспечить надежную поддержку кетоза путем проведения дальнейших исследований в том числе на соответствующих группах людей. Необходимы дополнительные исследования для создания научной поддержки для использования этой диеты в качестве коллективно согласованной формы лечения.
НЕЙРОПРОТЕКТИВНАЯ РОЛЬ КЕТОГЕННОЙ ДИЕТЫ (выдержка из книги Ketogenic diet and metabolic therapies, под редакцией Masino S.A.)
Основными особенностями кетогенной диеты является увеличение выработки печенью кетоновых тел и снижение уровня глюкозы крови. Увеличение уровня кетонов крови является результатом бета-окисления жирных кислот, нарастающим в условиях увеличения потребления жиров при недостатке углеводов. В результате происходит адаптация метаболических механизмов с формированием, в том числе, противосудорожного эффекта. Кетоновые тела, также как и специфические полиненасыщенные жирные кислоты, такие как арахидоновая, декозагексаеновая и эйкозапентаеновая способны сами по себе регулировать возбуждение нейрональной мембраны за счет: (1) прямого блокирования вольтаж-зависимых натриевых и кальциевых каналов (Vreugdenhil et al., 1996); (2) влияние на синтез, деградацию и обратный захват возбуждающих и тормозящих нейротрансмиттеров (Yudkoff et al., 2001; Juge et al., 2010) и (3) уменьшения воспаления за счет активации рецепторов, активируемых пероксисомными пролифератами (PPARs) (Hajjar et al., 2012).
Каким образом могут быть связаны нарушения нейронального возбуждения и дизрегуляция клеточного энергетического метаболизма? Один из путей реализуется через АТФ-сенситивные калиевые каналы. Бета-оксибутират увеличивает вероятность открытия данного калиевого канала, что снижает клеточное возбуждение и предотвращает патологическое возбуждение нейронов и, как следствие, возникновение приступа. Другой механизм осуществляется через аденозин, образующийся из АТФ, за счет активации ингибиторных аденозиновых А1 рецепторов. Кетогенная диета увеличенивает уровень АТФ и, как следствие, аденозина, оказывающего ингибирование клеточного возбуждения (Masino et al., 2009).
Также было показано, что кетоновые тела облегчают нейропротективные механизмы за счет увеличения уровня АТФ и уменьшения перекисного окисления липидов (Kim et al., 2007) за счет усиления NADH-окисления и ингибирования белка митохондриальной проницамости (Kim et al., 2015). По этой причине нарушение митохондриального биогенеза является походящей целью для кетогенной диеты, как при эпилепсии, так и неэпилептических неврологических заболеваниях.Другой основной особенностью кетогенной диеты является снижение гликолиза. Уменьшение гликолиза является неотъемлемым следствием снижения калоража и, как было доказано, подавляет приступы, а также увеличивает продолжительность жизни ряда видов животных, включая приматов (Pani, 2015). Хотя связь между снижением суточного калоража и эффективностью кетогенной диеты остается противоречивой, очевидно, что оба процесса ведут к снижению уровня глюкозы, вероятно за счет снижения гликолиза. 2-деокси-D-глюкоза (2-DG, аналог глюкозы, который блокирует фосфоглюкозизомеразу и таким образом ингибирует гликолиз) блокирует эпилептогенез у крыс в киндлинг-моделях за счет уменьшения экспрессии нейротрофического фактора мозга и тирозинкиназы-В (Garriga- Canut et al., 2006). 2-DG оказался эффективным и в моделях острых судорог (Stafstrom et al., 2009). Похожим образом фруктоза-1,6-дифосфат уменьшающий гликолиз за счет смещения глюкозы в пентозофосфатный цикл, также обладает доказанным нейропротективным действием в различных моделях приступов.
Другие важные механизмы также относятся к последствиям ограничения калорийности с формированием нейропротекторного эффекта, включая улучшение функций митохондрий, снижение оксидантного стресса (аналогично влиянию кетонов и полиненасыщеных жирных кислот), снижение активности проапоптотических факторов и ингибирования воспалительных медиаторов, таких как интерлейкины и ФНО-альфа (Maalouf et al., 2009).
Восстановление истощенных метаболических субстратов может представлять собой еще один новый подход к лечению (Kovac et al., 2013). В связи с этим, выделяется биохимический процесс, называемый «анаплероз», направленый на восполнение недостающих промежуточных продуктов цикла трикарбоновых кислоты, истощенных при интенсивном нейрональном возбуждении, сопровождающем приступную активность (Willis et al., 2010).
Таким образом, многочисленные механизмы, вероятно, вносят вклад в нейропротекторные способности КД. Несмотря на то, что ряд этих механизмов считается относящимися исключительно к противосудорожным эффектам КД, она, вероятно, также способствует коррекции клеточного гомеостаза и профилактики нейрональной дисфункции и повреждения нейронов. Однако важным фактором является то, что пока еще неустановленные механизмы работают при заболеваниях помимо эпилепсии, что открывает дополнительные возможности для изучения плейотропных эффектов методов лечения на основе коррекции метаболизма.
Выводы
* Кетогенная диета уже давно используется для лечения лекарственно-устойчивой эпилепсии.
* Кетогенная диета продемонстрировала потенциал в лечении других заболеваний мозга, таких как болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, рак мозга, депрессия и болезнь Паркинсона.
* Большинство исследований были проведены на моделях культурирования клеток и на животных, поэтому будущие исследования должны быть направлены на применение диеты у пациентов.
Ссылки
1. Gano, L. B., Patel, M., & Rho, J. M. (2014). Ketogenic diets, mitochondria, and neurological diseases.Journal of lipid research, 55(11), 2211-2228. 2. Barañano, K. W., & Hartman, A. L. (2008). The ketogenic diet: uses in epilepsy and other neurologic illnesses.Current treatment options in neurology, 10(6), 410-419. 3. Rho, J. M., & Stafstrom, C. E. (2012). The ketogenic diet as a treatment paradigm for diverse neurological disorders.Frontiers in pharmacology, 3, 59. 4. Kashiwaya, Y., Takeshima, T., Mori, N., Nakashima, K., Clarke, K., & Veech, R. L. (2000). d-β-Hydroxybutyrate protects neurons in models of Alzheimer’s and Parkinson’s disease.Proceedings of the National Academy of Sciences, 97(10), 5440-5444. 5. Van der Auwera, I., Wera, S., Van Leuven, F., & Henderson, S. T. (2005). A ketogenic diet reduces amyloid beta 40 and 42 in a mouse model of Alzheimer’s disease.Nutrition & metabolism, 2(1), 1. 6. Yao, J., Chen, S., Mao, Z., Cadenas, E., & Brinton, R. D. (2011). 2-Deoxy-D-glucose treatment induces ketogenesis, sustains mitochondrial function, and reduces pathology in female mouse model of Alzheimer’s disease.PloS one,6(7), e21788. 7. Henderson, S. T., Vogel, J. L., Barr, L. J., Garvin, F., Jones, J. J., & Costantini, L. C. (2009). Study of the ketogenic agent AC-1202 in mild to moderate Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial.Nutrition & metabolism, 6(1), 1.
8. Rowland, L. P., & Shneider, N. A. (2001). Amyotrophic lateral sclerosis.New England Journal of Medicine, 344(22), 1688-1700. 9. Zhao, Z., Lange, D. J., Voustianiouk, A., MacGrogan, D., Ho, L., Suh, J., … & Pasinetti, G. M. (2006). A ketogenic diet as a potential novel therapeutic intervention in amyotrophic lateral sclerosis.BMC neuroscience, 7(1), 1. 10. Warburg, O. (1956). On the origin of cancer cells.Science, 123(3191), 309-314. 11. Seyfried, T. N., Marsh, J., Shelton, L. M., Huysentruyt, L. C., & Mukherjee, P. (2012). Is the restricted ketogenic diet a viable alternative to the standard of care for managing malignant brain cancer?. Epilepsy research, 100(3), 310-326. 12. Nebeling, L. C., Miraldi, F., Shurin, S. B., & Lerner, E. (1995). Effects of a ketogenic diet on tumor metabolism and nutritional status in pediatric oncology patients: two case reports.Journal of the American College of Nutrition, 14(2), 202-208.
13. Murphy, P., Likhodii, S., Nylen, K., & Burnham, W. M. (2004). The antidepressant properties of the ketogenic diet.Biological psychiatry, 56(12), 981-983. 14. Tieu, K., Perier, C., Caspersen, C., Teismann, P., Wu, D. C., Yan, S. D., … & Przedborski, S. (2003). D-β-Hydroxybutyrate rescues mitochondrial respiration and mitigates features of Parkinson disease.The Journal of clinical investigation, 112(6), 892-901. 15. VanItallie, T. B., Nonas, C., Di Rocco, A., Boyar, K., Hyams, K., & Heymsfield, S. B. (2005). Treatment of Parkinson disease with diet-induced hyperketonemia: a feasibility
