Лечение мультиформной глиобластомы. Перевод Елены Дэй

Лечение мультиформной глиобластомы с использованием кетогенной метаболической терапии и изменённого стандарта лечения: наблюдение в течение 24 месяцев.

Management of Glioblastoma Multiforme in a Patient Treated With Ketogenic Metabolic Therapy and Modified Standard of Care: A 24-Month Follow-Up

 

1, Mohamed Abdel Bary2, 3, Mostafa Elnaggar4, 5, Purna Mukherjee6 and 6*
  • 1Neuro-Metabolism, Faculty of Medicine, University of Alexandria, Alexandria, Egypt
  • 2Neurosurgery, Faculty of Medicine, University of Alexandria, Alexandria, Egypt
  • 3Pathology, Faculty of Medicine, University of Alexandria, Alexandria, Egypt
  • 4Cancer Management and Research Department, Faculty of Medicine, Medical Research Institute, University of Alexandria, Alexandria, Egypt
  • 5Dietary Therapies LLC, Hamilton, MT, United States
  • 6Biology Department, Boston College, Chestnut Hill, MA, United States

 

Image result for Glioblastoma MultiformeЗа последние 40 с лишним лет были достигнуты некоторые успехи в общей  выживаемости при мультиформной глиобластоме (МГБ). Здесь мы публикуем историю болезни 38-летнего мужчины, его симптомы были представлены хронической головной болью, тошнотой и рвотой с сопутствующими мышечными конвульсиями левой части тела и слабостью левой руки. Проведённое МРТ мозга с контрастным веществом показало плотное кистозное образование в правой теменной области, позволяя диагностировать МГБ. Cывороточная проба показала недостаток витамина Д и повышенный уровень инсулина и триглицеридов. До стандартного лечения и перед субтотальным иссечением опухоли пациент держал 72-х часовое голодание, разрешающее только употребление воды. После окончания такого поста пациент начал 21-дневную кетогенную диету (КД), состоящую из 900 калорий в день, и приём витаминно-минеральных пищевых добавок.

В дополнение к радиотерапии, химиотерапии темозоламидом и КД (увеличенной до 1500 калорий с 22-го дня), пациент принимал метформин (1000 мг/день), метилфолат (1000 мг/день), хлорохин фосфат (150 мг/день), галлат эпигаллокатехина (400 мг/день), гипербарическую кислородную терапию (ГБКТ, 60-минутными сеансами, 5 сеансов в неделю). Кроме того пациенту был прописан леветирацитам (1500 мг/день). Стероидные препараты не применялись. Послеоперационная гистология подтвердила диагноз МГБ. Было отмечено сокращение распространения клеток опухоли, также были видны толстостенные гиалинизированные кровеносные сосуды, что даёт основание считать воздействие предоперационной метаболической терапии положительным. После 9 месяцев лечения по модифицированному стандарту и дополнительной кетогенной метаболической терапии (КМТ) масса тела пациента уменьшилась на 19%. Судороги и слабость левой руки прошли. Биомаркеры показывали снижение уровня глюкозы в крови и поднявшийся уровень кетонов в моче с очевидностью уменьшения метаболической активности (соотношение холин/N-ацетиласпартат), а также пришедший в норму уровень инсулина, триглицеридов и витамина D.

Это первый доклад о подтверждённой МГБ, которая лечилась по изменённому стандарту с применением КМТ, ГБКТ и прочих направленных метаболических терапий. В то время как скорый рецидив МГБ при субтотальном иссечении и стандартном лечении происходит не часто, возможно, что результат, полученный в этом случае, был частично вызван изменённым стандартом и другими новыми методами лечения. Нужны дополнительные исследования, чтобы подтвердить эффективность КМТ, применяемой вместе с альтернативными подходами, которые избирательно увеличивают окислительный стресс в клетках опухоли, ограничивая их доступ к глюкозе и глутамину. Пациент продолжает находиться в превосходном здоровье (100% по шкале Карновского), опухоль регрессирует.

 

Сведения общего характера

Мультиформная глиобластома (МГБ) – самая распространённая злокачественная форма первичного рака головного мозга у взрослых (14). Хотя выживаемость выше у более молодых людей (младше 50 лет), чем у старших (старше 50 лет), но, как правило, меньше 20% молодых взрослых показывают выживаемость дольше 24-х месяцев (3, 57). Изучение культур клеток и доклинических моделей позволили накопить свидетельства, которые показывают, что глюкоза и глутамин являются основным «топливом» для быстрого роста большинства опухолей, включая МГБ (811). Глюкоза запускает рост опухоли с помощью аэробной ферментации (эффект Варбурга), в то время как глутамин заставляет опухоль расти с помощью глутаминолиза (1115).

Продукты распада ферментации этих молекул, то есть молочная кислота и янтарная кислота, соответственно повышают кислотность микросреды опухоли, таким образом способствуя её дальнейшему росту (1618). Метаболизм глюкозы и глутамина также ответственен за высокую антиоксидантную способность клеток опухоли, которая делает их устойчивыми к химио- и радиотерапии (10, 19). Зависимость злокачественности клеток опухоли от глюкозы и глутамина исходит, в основном, из подтверждённых патологий в количестве, структуре и функциях митохондрий и связанных с ними мембран (10, 2027). Эти патологические изменения вызывают большую зависимость опухолевых МГБ клеток от фосфорилирования субстрата, чем от окислительного фосфорилирования для получения энергии (28). Следовательно, эффективное лечение МГБ требует ограничения доступности глюкозы и глутамина.

Современный стандарт лечения для МГБ включает хирургическое удаление и радиотерапию с одновременным вспомогательным приёмом темозоломида (ТМЗ) (3). В соответствии с современным стандартом терапии для уменьшения вазогенного отёка часто выписывают высокую дозу стероидов (дексаметазон) (2931). Теперь признано, что хирургическое удаление и радиотерапия вызывают значительный некроз и гипоксию в микросреде опухоли (4, 32). Эти нарушения прерывают строго упорядоченный глутамино-глутаматный цикл в мозговой паренхиме, таким образом повышая уровень глутамина, а также глутамата, эксайтотоксической аминокислоты, которая усугубляет распространение МГБ (3337). Хотя ТМЗ и увеличивает выживаемость без прогрессирования заболевания, но имеет незначительный эффект на выживаемость в целом и, на самом деле, повышает количество драйверных мутаций МГБ (3, 38). В добавок к этому, дексаметазон не только увеличивает уровень глюкозы в крови, но и повышает уровень глутамина, вызывая активность синтетаза глутамина (30, 34, 39, 40). Антиангиогенное (подавляющее рост кровеносных сосудов) лекарство бевацизумаб, которое усугубляет вызванный облучением некроз и выбирается для самых инвазивных клеток опухоли, также часто назначается пациентам с МГБ. Рассмотренные в совокупности, эти наблюдения могут помочь объяснить, почему так низка общая выживаемость пациентов с МГБ. (35)

Кетогенная метаболическая терапия (КМТ) выступает как заслуживающая внимания дополнительная или альтернативная терапевтическая стратегия лечения злокачественных глиом (35, 4144). Сокращение потребления калорий и низкоуглеводная высокожировая кетогенная диета (КД) сокращают количество глюкозы, необходимого для запуска эффекта Варбурга, в то же время увеличивая количество кетоновых тел, которые не могут быть эффективно переработаны в энергию клеток опухоли, благодаря дефектам в митохондриальной структуре и функционировании раковых клеток (23, 27, 42, 4550). Сокращение калорий и ограниченная КД обладают антиангиогенным, антивоспалительным, анти-инвазивным эффектами и убивают клетки опухоли через проапоптозный механизм (46, 5154).

Свидетельства также показывают, что для достижения большего успеха в лечении рака терапевтический кетозис может действовать синэргетически с некоторыми лекарствами и процедурами, улучшая как выживаемость без прогрессирования болезни, так и общую выживаемость (10, 43, 55, 56). Например, гипербарическая кислородная терапия (ГБКТ) увеличивает окислительный стресс клеток опухоли, особенно, когда применяется вместе с лечением, понижающими уровень глюкозы в крови и повышающими уровень кетонов (57). Подавление лизосомальной кислотности хлорохином может помешать инвазивным и метастатичным клеткам опухоли добывать глюкозу и глутамин через фагоцитоз и аутофагию (10, 58). Ингибитор глутаминдегидрогиназы – эпигаллокатехин галлат (ЭГКГ) тоже может прицельно бить по метаболизму глутамина (59). Таким образом, КМТ наносит целенаправленный удар по провокаторам быстрого роста глиомы, в то же время улучшая метаболизм в нормальных клетках мозга.

Этическое заявление

Это исследование было рассмотрено и одобрено Председателем Университета Медицинского Факультета Александрии Медицинского Наблюдательного Совета Исследований (метаболическая терапия пациентов с МГБ наряду со стандартом лечения, протокол номер 69/2016). Следуя IRB-одобренным направлениям для этого исследования, от пациента было получено письменное
информированное согласие на публикацию этой истории болезни.

 

Описание клинического случая

38-летний мужчина поступил под наблюдение в феврале 2016 года с хроническими головными болями, тошнотой и рвотой, с сопутствующими мышечными конвульсиями левой части тела и слабостью левой руки. Эти симптомы сохранялись в течение приблизительно 3 недель до проведения диагностических и радиологических исследований. Неврологическая экспертиза показала слабость левой руки 4-ой степени и лёгкое искажение левой половины лица. Пациент не имел истории хронических заболеваний или
злокачественных образований. Кровяное давление пациента было в пределах нормы (110/70). Лабораторное исследование показало биохимиию крови без особенностей, с печеночными и почечными функциями в пределах нормы (Таблица 1). Уровень гомоцистеина в крови был повышен, в то время как липидный анализ крови показал гиперхолестеринемию и гипобеталипопротеинемию со слегка повышенными уровнями триглицеридов.

Глюкоза в крови была нормальна, но уровень инсулина натощак был повышен, что позволяло предположить определенную степень нечувствительности к инсулину. Уровень циркулирующего в крови 25(ОН)D3 был низким (3.1 нг/дл). Пациент имел гетерозиготную мутацию (c677t и a1298c) в гене фермента метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR), что давало основания предположить дефицит фолатов. МРТ мозга с контрастным веществом показало плотное кистозное образование, расположенное в веществе мозга в правой теменной области (рисунок 2A). На магнитно-резонансной трактографии были обнаружены смещённые двигательные и сенсорные нервные волокна. Предварительный диагноз —Мультиформная Глиобластома

 

Figure 1. (A) Timeline of clinical course with dates of dietary treatments, magnetic resonance imaging (MRI), magnetic resonance spectroscopy (MRS), and hyperbaric oxygen therapy (HBOT). (B) Glucose/ketone index indicates the ratio of circulating glucose to urinary ketones at all eight clinical assessments during the 15 months period from February 2016 to April 2017.

РИСУНОК 1

Рисунок 1. (A) Временной график клинического курса с датами диетического лечения, магнитно-резонансной томографии (MRI), магнитно-резонансной спектроскопии (MRS) и гипербарической кислородной терапии (HBOT). (B) Индекс глюкозы/кетонов показывает соотношение обращающейся в крови глюкозы к кетонам в моче во всех восьми клинических анализах в период 15-ти месяцев с февраля 2016 до апреля 2017.

ТАБЛИЦА 1.

Влияние кетогенной метаболической терапии (KMT) на биомаркёры пациента.

РИСУНОК 2

Рисунок 2. (A)

Дооперационная рентгенология, (A) изображения магнитно- -резонансной томографии (MRI, МРТ) с контрастным веществом, аксиальная и сагиттальная проекции показывают кистозное
поражение с перифокальным отеком “Голубая Стрелка” и смещение срединных структур головного мозга “Красная Стрелка”; (B) магнитно-резонансная спектроскопия (MRS, МРС) очага поражения демонстрирует высокое содержание холина (28) и низкое N-ацетиласпартата (NAA) (2.7); (C) Функциональная магнитно
-резонансная томография показала повреждение двигательных и сенсорных функций; (D) МРТ трактография показала смещенные двигательные и сенсорные нервные волокна. (B) Послеоперационная
рентгенология через 3 месяца (A) Аксиальная и сагиттальная проекции
на МРТ с контрастным веществом выявили сокращение размера
опухоли и перифокального отека с меньшим смещением срединных
структур мозга; (B) МРС поражённого участка показала сокращение уровня холина (21) и повышение NAA (3.5) по сравнению с дооперационным исследованием. (C) Послеоперационная рентгенология через 12 месяцев (A) Аксиальная и сагиттальная проекции на МРТ с контрастным веществом показали не изменённую или чуть уменьшившуюся в размере опухоль, меньший перифокальный  отек с меньшим смещением срединных структур; (B) МРС очага поражения показала сокращение содержания холина (19) и повышение уровня NAA (4) по сравнению с предыдущим исследованием. (D)
Послеоперационная рентгенология в 20 месяцев. Аксиальная, сагиттальная и фронтальная проекции на МРТ с контрастным веществом показали дальнейшее сокращение размера опухоли, перифокальный отёк и смещение срединных структур мозга не были выявлены.

Потребление калорий пациента на момент постановки диагноза составляло приблизительно 2200-2500 ккал/день (по оценке 3-дневного отчета о питании и упоминания о 24-х часовом рационе). Сразу же после постановки предварительного диагноза и до начала какого-либо лечения или хирургического вмешательства пациент прошёл 72-х часовое голодание,  допускавшее только употребление воды (рисунок 1A).

В течение 23 дней после голодания пациент следовал ограниченной по калориям кетогенной диете (КД-О). Показания биомаркёров пациента и после голодания и КД-О показаны в Таблице 1. Утром в лаборатории были проведены измерения глюкозы, кетонов и инсулина. Кетоны мочи были на уровне +, ++, и +++, что соответствует средним уровням кетонов в капиллярной крови 0.5 ммоль/л [интерквартильная широта (IQR): 0.1–0.9], 0.7 ммоль/л (IQR: 0.2–1.8), и 3 ммоль/л (IQR: 1.4–5.2), соответственно.

Пациенту была назначена кетогенная диета (4:1, жиры:белки + углеводы) в ограниченных количествах в течение 21-го дня после голодания и перед хирургическим удалением опухоли (рисунок 1A). Эта КД-О обеспечивала в среднем 900 ккал/день, которые включали: (1) 71 г= жиров на 639 ккал (33% оливкового масла/льняного семени; 33% триглицериды средней цепи; 33% органическое масло); (2) 50 г = белка на 200 ккал (домашняя птица, рыба, яйца, и не более чем 15% молочных продуктов); (3) углеводов 15 г = 60 ккал (главным образом из зеленых листовых овощей после вычитания количества углеводов из белковых источников); и (4) 20 г = клетчатки на 0.1 ккал. Рацион был разработан с использованием программы EMK (electronic ketogenicmanager). КД-О была дополнена витаминами B-комплекса, минералами, кальцием, магнием и омега-3 жирными кислотами, чтобы соблюсти баланс питательных веществ и нормальную химию крови. Чтобы исправить дефицит витамина D у пациента, ему был прописан витамин D3 (5000 IU/день). Другие дополнения к лечению включали метформин (1000 мг/день) и метилфолат (1,000 мг/день) с целью преодолеть ферментативную блокировку MTHFR, исправить пониженный уровень метилирования ДНК и помочь уменьшить накопление гомоцистеина. Для контроля над судорогами пациент получал леветирацетам (1500 мг/день). Непосредственное дооперационное лабораторное исследование показало исправление наблюдавшегося ранее дефицита витамина D, возвращение гомоцистеина и триглицеридов к нормальным уровням и исправление гиперхолестеринемии и гипобеталипопротеинемии (Таблица 1).

Индекс Глюкоза/Кетоны (ГКИ), который отслеживает соотношение глюкозы крови к кетонам как единый показатель, остался у пациента в предсказанном терапевтическом диапазоне (рисунок 1B) (60). Никакие стероиды (дексаметазон), фенитоин или изготовленные на основе сахара осмотические диуретики (маннит) пациентом не употреблялись. После 21-го дня пребывания на КД-О пациент в сознании подвергся трепанации черепа с субтотальной резекцией опухоли (март 2016). Предполагаемый диагноз МГБ был подтвержден гистопатологией тканей опухоли. Были отмечены не типичные для невылеченного МГБ регрессивные и регенеративные изменения, которые, возможно, отражали благоприятную реакцию на дооперационную кетогенную
терапию (рисунок 3A). Гематоксилин-эозиновая окраска гистологического анализа показала классическую картину МГБ (рисунок 3A).

Опухоль состояла из разнородной смеси клеток, имеющих плеоморфные интенсивно окрашенные ядра и различные интервалы эозинофильной цитоплазмы на волокнистом фоне. Гемистоцитические астроциты (меньше 20%) были примешаны к очагу. Были также отмечены очаговые эпителиоподобные и светлые клетки. Были замечены многочисленные митотические фигуры, сосудистое разрастание, области некроза (составляющие 50% опухоли), а также очаговый псевдоокружающий некроз. Примечательно, что менее агрессивные формы сосудистого разрастания и митоз (а именно, гломерулоидная сосудистая пролиферация и зернистый митоз, соответственно) были отмечены вместе с наиболее угрожающим типом сосудистого разрастания и нетипичного митоза (3/10HPF), как правилоассоциируемых с МГБ (рисунок 3A). Также было отмечено ограниченное проникновение опухолевых клеток в окружающую паренхиму. Кроме того были заметны толстостенные гиалинизированные кровеносные сосуды, часто обнаруживаемые в опухолях низших степеней, но надо учитывать, что данный пациент еще не подвергался лечению по стандартному протоколу.

Другой особенностью, которая является необычной при невылеченных глиобластомах, было образование грануляционной ткани и разрастающиеся фибробласты (расположенные вокруг областей некроза) , всё это позволило предположить благоприятную реакцию на дооперационную кетогенную терапию. Ткань опухоли была положительно имунноокрашенна для GFA и крайне положительно для пролиферативного индекса Ki67 и кластера дифференцировки 31 индекса, но была в основном отрицательно окрашена для эпителиальных маркеров (рисунок 3B). Данные по имунноокрашиванию поддержали диагноз глиобластома и исключили глиомы низких степеней злокачественности и метастатические карциномы.

РИСУНОК 3

 

Рисунок 3. (A) Гистопатологические особенности мультиформной глиобластомы пациента (МГБ). (A) Классическая область МГБ с псевдоокружением некроза. (B) Регрессивные изменения в форме вариабельного фонового фиброза. (C) Гломерулоидные толстостенные кровеносные сосуды. (D) Край опухоли, показывающий ограниченную инфильтрацию мозга (гематоксилин и эозин, 200×). (B) Иммуногистохимические особенности МГБ пациента. (A, B) Распространение положительного окрашивания глиофибриллярного кислого белка (100× и 200×, соответственно). (C) Умеренно высокая пролиферативная активность (Ki67, 200×). (D) Многочисленные кровеносные сосуды, высвеченные имунноокрашиванием кластера дифференцировки 31 (100×), отрицательное окрашивание дляэпителиальных маркеров: CK [(E) 200×] и эпителиальный мембранный антиген [(F) 200×], соответственно.

Послеоперационное восстановление пациента проходило превосходно без признаков былой слабости левой части тела или судорог. Уровень глюкозы крови пациента составлял 64 мг/дл, и уровень кетонов в моче был +++, что даёт приблизительный ГКИ 1.3. Ни во время операции, ни в послеоперационный период роста pH крови не наблюдалось, что было оценено по пяти газовым анализам артериальной крови, сделанным кряду. Пациент был выписан домой через 2 дня после операции. Пациент продолжал следовать КД-О наряду с ежедневным 14-часовым постом между ужином и завтраком. Вместе с ранее упомянутыми лекарствами и добавками пациент также принимал фосфат хлорохина (150 мг/кг) и галлат эпигаллокатехина (400 мг/день). Через две недели после операции пациент начал получать сеансы ГБКТ (2.5 ATA в течение 60 минут, 5 раз). Базовый сывороточный тест на соотноошение лактаты/пируваты показал увеличенную пропорцию лактата, показательную для нарушенного окислительно-восстановительного процесса.

Состояние пациента через 3 месяца после операции и до начала проведения радио или химиотерапии было оценено с помощью МРТ и МРС с контрастным веществом и показало стабильное течение болезни, если говорить о размере опухоли на протяжении 12 месяцев (рисунки 2B, C). Соотношение холина и креатина на МРС указало на значительное сокращение метаболизма опухоли (рисунок 4A). Пациент не имел проблем неврологического характера и клинической картины судорожной активности, принимая только леветирацетам (1500 мг/день) и следуя КД. Глюкоза крови натощак составляла 60-70 мг/дл, уровни кетонов в моче были от ++ до +++, что приблизительно оценивается, как ГКИ 1.8. Уровень циркулирующего инсулина был низким (приблизительно 4 IU) по сравнению с первоначальным анализом (13 IU). Масса тела пациента составляла 67.7 кг с Индексом Массы Тела, равным 23.7.

Радиотерапия наряду с приёмом ТМЗ (75 mg/m2 перорально один раз в день в течение 42 дней) была начата спустя 18 ч после голодания, допускавшего только упоребление воды (никакая еда не употреблялась в течение 8 ч после радиотерапии и ТМЗ). Также пациенту было проведено 20 сеансов ГБКТ (2.5 ATA, 5 дней в неделю, сеансами по 60 минут). Сотношение лактаты/пируваты, которое, как известно, завышено у пациентов с МГБ, измерялоськаждую неделю, и сеансы повторялись каждый раз, когда эта пропорция увеличивалось (61). ГБКТ также использовалась, чтобы помочь понизить соотношение лактаты/пируваты в нормальных пределах (62, 63). Отношение лактатов к пируватам также является хорошим сывороточным индикатором эффективности влияния ГБКТ на кислородонасыщение опухоли, метаболизм глюкозы и состояние окисления-восстановления опухоли.

РИСУНОК 4

Рисунок 4. (A) Сравнение метаболизма опухоли на протяжении 20 месяцев. Холин указывает на обновление клеточной мембраны и отражает опухолеобразование. N-ацетиласпартат (NAA) является маркером для целости нейронов, которая уменьшается с развитием злокачественной опухоли мозга и лучевым некрозом. Креатин — маркер для клеточной энергии, которая значительно уменьшается при росте злокачественной опухоли и лучевом некрозе. Угол Хантера (голубая стрелка) отражает соотношение холина и NAA. (B) Сравнение между размером опухоли и смещением срединных структур мозга (красная линия) на протяжении 20 месяцев.

Пациенту провели 30 сеансов облучения мозга и дополнили их приёмом ТМЗ (темозоламид), который прошёл без значительных побочных эффектов или значимых неврологических расстройств. После 9 месяцев терапии вес пациента снизился до 56.9 кг (Индекс Массы Тела, ИМТ, 19.9). Несмотря на уменьшенный ИМТ, пациент не испытывал недомоганий или дискомфорта. На данном этапе пациент перешел на кето-диету без ограничений и с калоражем приблизительно 1500 ккал в день. Уровень сахара в крови натощак составлял приблизительно 70-75 мг/дл, и уровни кетонов в моче были от + до ++ , что приблизительного равняется ГКИ 5.0 (рисунок 1B). После 20 месяцев метаболической терапии и завершения радио и химиотерапии вес пациента составлял 66.2 кг (ИМТ 23.2). МРТ и МРСмозга с контрастным веществом показали уменьшение в размере опухоли приблизительно по 1.5 см в каждом диаметре с минимальной перфузией и низкой метаболической активностью, оцененной по соотношению холина к креатину и холина к NAA, что видно на МР- сигнале (рисунок 2D). Уровни инсулина, глюкозы и кетонов мочи натощак были 2.1 IU, 65 мг/дл, и от + до ++, соответственно, давая приблизительный ГКИ 5.0 (Таблица 1). Также были замечены дальнейшее понижение холина и увеличение NAA без смещения срединных структур мозга или мозгового отека (рисунок 2D), сокращение размера опухоли коррелировалось с исправлением смещения срединных структур мозга после 20 месяцев лечения (рисунок 4B). Пациент остается в хорошем здоровье без значимых клинических или неврологических расстройств (100% по шкале Карновского).

 

Обсуждение результатов :

В этой истории болезни мы описываем благоприятный терапевтический ответ на KMT и другое лечение нарушений обмена веществ у 38-летнего мужчины с МГБ и метаболической неустойчивостью. Кетогенная Метаболическая Терапия (KMT) — это пищевое противоопухолевое вмешательство, включающее в себя кетогенные или низко-гликемические диеты для влияния на злокачественные глиомы (42). Для этого пациента с МГБ стандарт лечения был изменён с целью начать KMT до хирургического вмешательства, избавиться от лечения стероидами и включить ГБКТ как часть терапии. В лечении также использовались определенные лекарства и пищевые добавки. Предыдущие исследования показали, что КД хорошо переносится большинством пациентов с МГБ, но эффективность лечения может меняться от пациента к пациенту, возможно, из-за различий в степени ограничения потребления калорий (42, 6469). Некоторые взрослые пациенты с МГБ, находящиеся на КД в этих исследованиях, смогли достигнуть или поддерживать ГКИ, необходимый для достижения наибольшего лечебного эффекта (около 1.0) (60). Однако великолепный терапевтический эффект от КД показали и два ребёнка с глиомами в тяжелой форме (70). По сравнению с исходными данными через 8 недель уровни глюкозы крови были ниже и уровни кетонов в крови были выше у обоих детей, то есть глюкоза и кетоны находились в теоретической зоне лечебного воздействия (60). Наблюдаемое сокращение глюкозы крови у нашего
пациента предположительно уменьшало ферментацию молочной кислоты в опухолевых клетках, в то время как повышение уровня кетонных тел предположительно питало нормальные клетки, таким образом защищая их от гипогликемии и окислительного стресса (10).

In this case report, we describe a favorable therapeutic response to KMT and other treatments targeting metabolism in a 38-year-old man with GBM and metabolic imbalances. KMT is a nutritional anti-neoplastic intervention involving ketogenic or low-glycemic diets for managing malignant gliomas (42). The SOC for GBM was modified in this patient to initiate KMT prior to surgical resection, to eliminate steroid medication, and to include HBOT as part of the therapy. Specific drugs and dietary supplements were also used in the therapy. Previous studies showed that a KD is well tolerated for most GBM patients, but therapeutic efficacy can vary among patients perhaps due to differences in the degree of calorie restriction (42, 6469). Few of the adult GBM patients treated with KDs in these studies were able to reach or maintain the GKI predicted to have the greatest therapeutic benefit for patients (near 1.0) (60). However, an excellent therapeutic response to the KD was seen in two children with high-grade gliomas (70). When compared to baseline, blood glucose levels were lower and blood ketone levels were higher in both children at 8 weeks, with the glucose and ketone values in the theoretical therapeutic zone (60). The observed reduction in blood glucose in our patient would reduce lactic acid fermentation in the tumor cells, while the elevation of ketone bodies would fuel normal cells thus protecting them from hypoglycemia and oxidative stress (10).

Предыдущие исследования показали, что рост опухоли и выживаемость при МГБ коррелировались с уровнями глюкозы крови, т.е., чем выше была глюкоза крови, тем короче был срок жизни и быстрее рост опухоли (31, 40, 7176). Поскольку стероид дексаметазон часто прописывается согласно стандарту лечения МГБ (31, 40), то отказ от этого медикамента, возможно, способствовал частично сниженным уровням глюкозы и благоприятному результату, наблюдаемому у нашего пациента. Данные указывают, что клетки глиомы не могут эффективно использовать кетонные тела для энергии из-за дефектов в количестве, структуре и функции их митохондрий (10, 23, 27, 42, 4550, 77). Точность ГКИ как предсказателя терапевтической эффективности, однако, лучше, когда кетонные тела измеряются в крови, а не в моче (10). Тем не менее, низкие показатели ГКИ, наблюдаемые у нашего пациента на KMT, двигались в направлении ожидаемого успеха в плане сокращения ферментации молочной кислоты (41, 60). Сокращение вызванной глюкозой ферментации молочной кислоты не только увеличило бы апоптоз опухолевой клетки, но также уменьшило бы воспаление и отек в микросреде опухоли, таким образом уменьшая распространение и ангиогенез опухолевой клетки (51, 52, 54, 78, 79).

Хотя KMT и эффективна для прицельного удара по эффекту Варбурга в клетках МГБ, но это лечение менее эффективно для направленного воздействия на глутамин, другое главное топливо, которое стимулирует рост МГБ (8, 10, 14, 42). Помимо исполнения роли метаболического топлива для МГБ, глутамин также является существенным метаболитом для нормальных иммуных клеток (10, 80). Именно макрофаги необходимы, чтобы восстановить микросреду и удалить мертвые опухолевые клетки после метаболической терапии (10). В силу вышеизложенного, методы лечения, которые препятствуют доступности и использованию глутамина, должны применяться
стратегически, чтобы избежать непреднамеренного нарушения функций иммуноцитов. Достаточно сложной задачей может явиться ограничение глутамина без попутного ослабления важных функций нормальных иммуноцитов. В связи с этим мы использовали нетоксичный экстракт зеленого чая, ЭГКГ (эпигаллокатехин галлат), и хлорохин в попытке ограничить доступность глутамина для опухолевых клеток. ЭГКГ, как полагают, воздействует нагидрогеназную активность глутамата, которая облегчает метаболизм глутамина в клетках МГБ (59, 81). Хлорохин, с другой стороны, будет препятствовать лизосомальному усвоению, таким образом отграничивая способные к ферментации аминокислоты и углеводы от уничтоженных фагоцитами продуктов в микросреде опухоли (10, 82). Мы также подвергали пациента воздействию ГБКТ, чтобы увеличить окислительный стресс в опухолевых клетках (10, 57).

На основе концепции эволюции системы мы первоначально описали, как соматические мутации могли сделать опухолевые клетки более уязвимыми для физиологического стресса, чем нормальные клетки (83, 84). Поскольку глюкоза и ферментация глутамина защищают опухолевые клетки от окислительного стресса, уменьшенная доступность этих метаболитов при кетозе могла увеличить терапевтическое действие ГБКТ, как мы недавно описали (10). Наблюдаемые сокращения соотношения лактатов/пируватов и холина/креатина вместе с увеличенным NAA согласовываются с исследованием, предполагающим, что управление метаболизмом может улучшить выживаемость (85, 86). Мы не можем, однако, исключить возможность, что опухоль нашего пациента содержала определенные гены (мутация IDH1, ATRX и делеция 1p/19q), которые, возможно, также способствовали его благоприятной реакции на лечение. Чтобы проверить эту гипотезу, необходимы более детальные изучения других пациентов с МГБ и 24-месячной выживаемостью. Мы предполагаем, что целенаправленное воздействие на глюкозу и глутамин терапевтической стратегией Press-Pulse вместе с измененным стандартом лечения может способствовать благоприятному исходу у этого пациента с МГБ несмотря на симптомы остаточной послеоперационной опухоли.

 

Заключительные замечания :

Мультиформная глиобластома остается одной из самых агрессивных и трудноизлечимых первичных опухолей центральной нервной системы. Появляющиеся доказательства свидетельствуют, что рак — прежде всего, митохондриальное нарушение обмена веществ, где рост опухолевых клеткок зависит от ферментации. Глюкоза и глутамин — основное подверженное ферментации топливо, которое стимулирует рост и распространение клеток МГБ. У 38-летнего пациента с мультиформной глиобластомой, к которому был применён изменённый стандарт лечения и КМТ, терапевтическая стратегия Press-Pulse былаосуществлена на практике для целенаправленного удара по доступности глюкозы и глутамина. Поскольку менее 20% взрослых людей молодого возраста с МГБ обычно выживают в течение 24 месяцев, то возможно, что результат лечения, наблюдаемый в этом случае, частично был следствием KMT и измененного стандарта лечения. В настоящее время пациенту 40 лет, и он пребывает в превосходном здоровье без значимых неврологических проблем (100% по шкале Карновского) после 24 месяцев лечения.

Этическое заявление

Это исследование было рассмотрено и одобрено Председателем Университета Медицинского Факультета Александрии Медицинского Наблюдательного Совета Исследований (метаболическое лечение пациентов с GBM наряду со стандартом терапии ухода, протокол номер 69/2016). Следуя IRB-одобренным направлениям для этого исследования, письменное информированное согласие на публикацию этой истории болезни было получено от участника.

Вклад участников в научную работу:

АИ: выступил с идеей исследования, собрал данные и написал работу.
МБ: проводил хирургические процедуры по стандарту лечения.
ИА: проводил патологические лабораторные исследования.
МИ: ассистировал в сборе данных.
МК: обеспечивала информацию о диетарном статусе и помогла написать работу.
ПМ: оценивал данные и помогал в подготовке публикации.
ТС: помогал в написании публикации и представлении и анализе данных.

Заявление о конфликте интересов:

МК работала в Dietary Therapies LLC. Все остальные авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие любых коммерческих или финансовых отношений, которые могли быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности:

Мы благодарим Фонд Метаболических Методов лечения Рака (Единственная Причина, Единственное Лечение), CrossFit Inc., Фонд Нельсона и Клодии Пельтц, Джозефа К. Марона, Фонд Джорджа Ю,Эллен Дэвис, Льюиса Топпера и Фонд Расходов на Исследования Бостонского Колледжа за их поддержку.

 

Сокращения:

GMB (МГБ) – мультиформная глиобластома;
KD-R (КД-О) — кетогенная диета, ограниченная по калориям;
GFAP — глиальный волокнистый кислый белок;
KMT — кетогенная метаболическая терапия;
EMA — эпителиальный мембранный антиген;
CK — цитокератин;
CD31 — кластер дифференцировки 31;
Ki67 — антиген KI-67, также известный как Ki-67 или MKI67, белок,
закодированный у людей геном MKI67;
HBOT (ГБКТ) — гипербарическая кислородная терапия;
MRI (МРТ) — магнитно-резонансная томография;
MRS (МРС) — магнитно-резонансная спектроскопия;
EGCG (ЭГКГ) — эпигаллокатехина галлат);
NAA — N-ацетиласпартат;
L/P — соотношение лактаты/пируваты;
IQR — интерквартильная широта ;
GKI (ГКИ) — глюкоза/кетоны индекс;
H&E — гематоксилин и эозин (гематоксилин-эозиновое окрашивание);
TMZ (ТМЗ) — темозоламид.

 

Ссылки:

1. Fisher PG, Buffler PA. Malignant gliomas in 2005: where to GO from here? JAMA (2005) 293:615–7. doi:10.1001/jama.293.5.615

CrossRef Full Text | Google Scholar

2. Krex D, Klink B, Hartmann C, Von Deimling A, Pietsch T, Simon M, et al. Long-term survival with glioblastoma multiforme. Brain (2007) 130:2596–606. doi:10.1093/brain/awm204

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

3. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, Van Den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC, et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol (2009) 10:459–66. doi:10.1016/S1470-2045(09)70025-7

CrossRef Full Text | Google Scholar

4. Lawrence YR, Blumenthal DT, Matceyevsky D, Kanner AA, Bokstein F, Corn BW. Delayed initiation of radiotherapy for glioblastoma: how important is it to push to the front (or the back) of the line? J Neurooncol (2011) 105:1–7. doi:10.1007/s11060-011-0589-2

CrossRef Full Text | Google Scholar

5. Filippini G, Falcone C, Boiardi A, Broggi G, Bruzzone MG, Caldiroli D, et al. Prognostic factors for survival in 676 consecutive patients with newly diagnosed primary glioblastoma. Neuro Oncol (2008) 10:79–87. doi:10.1215/15228517-2007-038

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

6. Ahmadloo N, Kani AA, Mohammadianpanah M, Nasrolahi H, Omidvari S, Mosalaei A, et al. Treatment outcome and prognostic factors of adult glioblastoma multiforme. J Egypt Natl Canc Inst (2013) 25:21–30. doi:10.1016/j.jnci.2012.11.001

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

7. Barakat MK, Belal AM, Fadel SH, Gamal H. Outcome of high grade gliomas in limited resource country (10 years’ experience in Alexandria University Oncology Center 2003-2012). J Brain Tumors Neurooncol (2016) 1:1–9. doi:10.4172/2475-3203.1000111

CrossRef Full Text | Google Scholar

8. DeBerardinis RJ, Mancuso A, Daikhin E, Nissim I, Yudkoff M, Wehrli S, et al. Beyond aerobic glycolysis: transformed cells can engage in glutamine metabolism that exceeds the requirement for protein and nucleotide synthesis. Proc Natl Acad Sci U S A (2007) 104:19345–50. doi:10.1073/pnas.0709747104

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

9. Tanaka K, Sasayama T, Irino Y, Takata K, Nagashima H, Satoh N, et al. Compensatory glutamine metabolism promotes glioblastoma resistance to mTOR inhibitor treatment. J Clin Invest (2015) 125:1591–602. doi:10.1172/JCI78239

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

10. Seyfried TN, Yu G, Maroon JC, D’agostino DP. Press-pulse: a novel therapeutic strategy for the metabolic management of cancer. Nutr Metab (Lond) (2017) 14:19. doi:10.1186/s12986-017-0178-2

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

11. Yang L, Venneti S, Nagrath D. Glutaminolysis: a hallmark of cancer metabolism. Annu Rev Biomed Eng (2017) 19:163–94. doi:10.1146/annurev-bioeng-071516-044546

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

12. Rhodes CG, Wise RJ, Gibbs JM, Frackowiak RS, Hatazawa J, Palmer AJ, et al. In vivo disturbance of the oxidative metabolism of glucose in human cerebral gliomas. Ann Neurol (1983) 14:614–26. doi:10.1002/ana.410140604

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

13. Oudard S, Arvelo F, Miccoli L, Apiou F, Dutrillaux AM, Poisson M, et al. High glycolysis in gliomas despite low hexokinase transcription and activity correlated to chromosome 10 loss. Br J Cancer (1996) 74:839–45. doi:10.1038/bjc.1996.446

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

14. DeBerardinis RJ, Cheng T. Q’s next: the diverse functions of glutamine in metabolism, cell biology and cancer. Oncogene (2010) 29:313–24. doi:10.1038/onc.2009.358

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

15. Flavahan WA, Wu Q, Hitomi M, Rahim N, Kim Y, Sloan AE, et al. Brain tumor initiating cells adapt to restricted nutrition through preferential glucose uptake. Nat Neurosci (2013) 16:1373–82. doi:10.1038/nn.3510

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

16. Gatenby RA, Gillies RJ. Glycolysis in cancer: a potential target for therapy. Int J Biochem Cell Biol (2007) 39:1358–66. doi:10.1016/j.biocel.2007.03.021

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

17. Tannahill GM, Curtis AM, Adamik J, Palsson-Mcdermott EM, Mcgettrick AF, Goel G, et al. Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1beta through HIF-1alpha. Nature (2013) 496:238–42. doi:10.1038/nature11986

CrossRef Full Text | Google Scholar

18. Tretter L, Patocs A, Chinopoulos C. Succinate, an intermediate in metabolism, signal transduction, ROS, hypoxia, and tumorigenesis. Biochim Biophys Acta (2016) 1857:1086–101. doi:10.1016/j.bbabio.2016.03.012

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

19. Xu RH, Pelicano H, Zhou Y, Carew JS, Feng L, Bhalla KN, et al. Inhibition of glycolysis in cancer cells: a novel strategy to overcome drug resistance associated with mitochondrial respiratory defect and hypoxia. Cancer Res (2005) 65:613–21.

Google Scholar

20. Sipe JC, Herman MM, Rubinstein LJ. Electron microscopic observations on human glioblastomas and astrocytomas maintained in organ culture systems. Am J Pathol (1973) 73:589–606.

PubMed Abstract | Google Scholar

21. Scheithauer BW, Bruner JM. The ultrastructural spectrum of astrocytic neoplasms. Ultrastruct Pathol (1987) 11:535–81. doi:10.3109/01913128709048447

CrossRef Full Text | Google Scholar

22. Oudard S, Boitier E, Miccoli L, Rousset S, Dutrillaux B, Poupon MF. Gliomas are driven by glycolysis: putative roles of hexokinase, oxidative phosphorylation and mitochondrial ultrastructure. Anticancer Res (1997) 17:1903–11.

PubMed Abstract | Google Scholar

23. Arismendi-Morillo GJ, Castellano-Ramirez AV. Ultrastructural mitochondrial pathology in human astrocytic tumors: potentials implications pro-therapeutics strategies. J Electron Microsc (Tokyo) (2008) 57:33–9. doi:10.1093/jmicro/dfm038

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

24. Katsetos CD, Anni H, Draber P. Mitochondrial dysfunction in gliomas. Semin Pediatr Neurol (2013) 20:216–27. doi:10.1016/j.spen.2013.09.003

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

25. Deighton RF, Le Bihan T, Martin SF, Gerth AM, Mcculloch M, Edgar JM, et al. Interactions among mitochondrial proteins altered in glioblastoma. J Neurooncol (2014) 118:247–56. doi:10.1007/s11060-014-1430-5

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

26. Feichtinger RG, Weis S, Mayr JA, Zimmermann F, Geilberger R, Sperl W, et al. Alterations of oxidative phosphorylation complexes in astrocytomas. Glia (2014) 62:514–25. doi:10.1002/glia.22621

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

27. Arismendi-Morillo G, Castellano-Ramirez A, Seyfried TN. Ultrastructural characterization of the mitochondria-associated membranes abnormalities in human astrocytomas: functional and therapeutics implications. Ultrastruct Pathol (2017) 41:234–44. doi:10.1080/01913123.2017.1300618

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

28. Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D’agostino DP. Cancer as a metabolic disease: implications for novel therapeutics. Carcinogenesis (2014) 35:515–27. doi:10.1093/carcin/bgt480

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

29. Chang SM, Parney IF, Huang W, Anderson FA Jr, Asher AL, Bernstein M, et al. Patterns of care for adults with newly diagnosed malignant glioma. JAMA (2005) 293:557–64. doi:10.1001/jama.293.5.557

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

30. Wong ET, Lok E, Gautam S, Swanson KD. Dexamethasone exerts profound immunologic interference on treatment efficacy for recurrent glioblastoma. Br J Cancer (2015) 113:232–41. doi:10.1038/bjc.2015.238

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

31. Pitter KL, Tamagno I, Alikhanyan K, Hosni-Ahmed A, Pattwell SS, Donnola S, et al. Corticosteroids compromise survival in glioblastoma. Brain (2016) 139:1458–71. doi:10.1093/brain/aww046

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

32. Lawrence YR, Wang M, Dicker AP, Andrews D, Curran WJ Jr, Michalski JM, et al. Early toxicity predicts long-term survival in high-grade glioma. Br J Cancer (2011) 104:1365–71. doi:10.1038/bjc.2011.123

CrossRef Full Text | Google Scholar

33. Takano T, Lin JH, Arcuino G, Gao Q, Yang J, Nedergaard M. Glutamate release promotes growth of malignant gliomas. Nat Med (2001) 7:1010–5. doi:10.1038/nm0901-1010

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

34. Seyfried TN, Shelton LM, Mukherjee P. Does the existing standard of care increase glioblastoma energy metabolism? Lancet Oncol (2010) 11:811–3. doi:10.1016/S1470-2045(10)70166-2

CrossRef Full Text | Google Scholar

35. Seyfried TN, Flores R, Poff AM, D’agostino DP, Mukherjee P. Metabolic therapy: a new paradigm for managing malignant brain cancer. Cancer Lett (2015) 356:289–300. doi:10.1016/j.canlet.2014.07.015

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

36. Tardito S, Oudin A, Ahmed SU, Fack F, Keunen O, Zheng L, et al. Glutamine synthetase activity fuels nucleotide biosynthesis and supports growth of glutamine-restricted glioblastoma. Nat Cell Biol (2015) 17:1556–68. doi:10.1038/ncb3272

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

37. Dahlberg D, Struys EA, Jansen EE, Morkrid L, Midttun O, Hassel B. Cyst fluid from cystic, malignant brain tumors: a reservoir of nutrients, including growth factor-like nutrients, for tumor cells. Neurosurgery (2017) 80:917–24. doi:10.1093/neuros/nyw101

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

38. Johnson BE, Mazor T, Hong C, Barnes M, Aihara K, Mclean CY, et al. Mutational analysis reveals the origin and therapy-driven evolution of recurrent glioma. Science (2014) 343:189–93. doi:10.1126/science.1239947

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

39. Arcuri C, Tardy M, Rolland B, Armellini R, Menghini AR, Bocchini V. Glutamine synthetase gene expression in a glioblastoma cell-line of clonal origin: regulation by dexamethasone and dibutyryl cyclic AMP. Neurochem Res (1995) 20:1133–9. doi:10.1007/BF00995375

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

40. Klement RJ, Champ CE. Corticosteroids compromise survival in glioblastoma in part through their elevation of blood glucose levels. Brain (2017) 140:e16. doi:10.1093/brain/aww324

CrossRef Full Text | Google Scholar

41. Martuscello RT, Vedam-Mai V, Mccarthy DJ, Schmoll ME, Jundi MA, Louviere CD, et al. A supplemented high-fat low-carbohydrate diet for the treatment of glioblastoma. Clin Cancer Res (2016) 22:2482–95. doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-0916

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

42. Winter SF, Loebel F, Dietrich J. Role of ketogenic metabolic therapy in malignant glioma: a systematic review. Crit Rev Oncol Hematol (2017) 112:41–58. doi:10.1016/j.critrevonc.2017.02.016

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

43. Santos JG, Souza Da Cruz WM, Schonthal AH, Salazar MD, Fontes CA, Qiuirico-Santos T, et al. Efficacy of a ketogenic diet with concomitant intranasal perillyl alcohol as a novel strategy for the therapy of recurrent glioblastoma. Oncol Lett (2018) 15:1263–70. doi:10.3892/ol.2017.7362

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

44. Schwartz KA, Noel M, Nikolai M, Chang HT. Investigating the ketogenic diet as treatment for primary aggressive brain cancer: challenges and lessons learned. Front Nutr (2018) 5:11. doi:10.3389/fnut.2018.00011

CrossRef Full Text | Google Scholar

45. Fredericks M, Ramsey RB. 3-Oxo acid coenzyme A transferase activity in brain and tumors of the nervous system. J Neurochem (1978) 31:1529–31. doi:10.1111/j.1471-4159.1978.tb06581.x

CrossRef Full Text | Google Scholar

46. Zhou W, Mukherjee P, Kiebish MA, Markis WT, Mantis JG, Seyfried TN. The calorically restricted ketogenic diet, an effective alternative therapy for malignant brain cancer. Nutr Metab (Lond) (2007) 4:5. doi:10.1186/1743-7075-4-5

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

47. Kiebish MA, Han X, Cheng H, Chuang JH, Seyfried TN. Cardiolipin and electron transport chain abnormalities in mouse brain tumor mitochondria: lipidomic evidence supporting the Warburg theory of cancer. J Lipid Res (2008) 49:2545–56. doi:10.1194/jlr.M800319-JLR200

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

48. Maurer GD, Brucker DP, Baehr O, Harter PN, Hattingen E, Walenta S, et al. Differential utilization of ketone bodies by neurons and glioma cell lines: a rationale for ketogenic diet as experimental glioma therapy. BMC Cancer (2011) 11:315. doi:10.1186/1471-2407-11-315

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

49. Chang HT, Olson LK, Schwartz KA. Ketolytic and glycolytic enzymatic expression profiles in malignant gliomas: implication for ketogenic diet therapy. Nutr Metab (2013) 10:47. doi:10.1186/1743-7075-10-47

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

50. Maroon JC, Seyfried TN, Donohue JP, Bost J. The role of metabolic therapy in treating glioblastoma multiforme. Surg Neurol Int (2015) 6:61. doi:10.4103/2152-7806.155259

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

51. Mukherjee P, El-Abbadi MM, Kasperzyk JL, Ranes MK, Seyfried TN. Dietary restriction reduces angiogenesis and growth in an orthotopic mouse brain tumour model. Br J Cancer (2002) 86:1615–21. doi:10.1038/sj.bjc.6600298

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

52. Mukherjee P, Mulrooney TJ, Marsh J, Blair D, Chiles TC, Seyfried TN. Differential effects of energy stress on AMPK phosphorylation and apoptosis in experimental brain tumor and normal brain. Mol Cancer (2008) 7:37. doi:10.1186/1476-4598-7-37

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

53. Shelton LM, Huysentruyt LC, Mukherjee P, Seyfried TN. Calorie restriction as an anti-invasive therapy for malignant brain cancer in the VM mouse. ASN Neuro (2010) 2:e00038. doi:10.1042/AN20100002

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

54. Mulrooney TJ, Marsh J, Urits I, Seyfried TN, Mukherjee P. Influence of caloric restriction on constitutive expression of NF-kappaB in an experimental mouse astrocytoma. PLoS One (2011) 6:e18085. doi:10.1371/journal.pone.0018085

CrossRef Full Text | Google Scholar

55. Iyikesici MS, Slocum AK, Slocum A, Berkarda FB, Kalamian M, Seyfried TN. Efficacy of metabolically supported chemotherapy combined with ketogenic diet, hyperthermia, and hyperbaric oxygen therapy for stage IV triple-negative breast cancer. Cureus (2017) 9:e1445. doi:10.7759/cureus.1445

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

56. Klement RJ. Beneficial effects of ketogenic diets for cancer patients: a realist review with focus on evidence and confirmation. Med Oncol (2017) 34:132. doi:10.1007/s12032-017-0991-5

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

57. Poff AM, Ari C, Seyfried TN, D’agostino DP. The ketogenic diet and hyperbaric oxygen therapy prolong survival in mice with systemic metastatic cancer. PLoS One (2013) 8:e65522. doi:10.1371/journal.pone.0065522

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

58. Ye H, Chen M, Cao F, Huang H, Zhan R, Zheng X. Chloroquine, an autophagy inhibitor, potentiates the radiosensitivity of glioma initiating cells by inhibiting autophagy and activating apoptosis. BMC Neurol (2016) 16:178. doi:10.1186/s12883-016-0700-6

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

59. Yang C, Ko B, Hensley CT, Jiang L, Wasti AT, Kim J, et al. Glutamine oxidation maintains the TCA cycle and cell survival during impaired mitochondrial pyruvate transport. Mol Cell (2014) 56:414–24. doi:10.1016/j.molcel.2014.09.025

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

60. Meidenbauer JJ, Mukherjee P, Seyfried TN. The glucose ketone index calculator: a simple tool to monitor therapeutic efficacy for metabolic management of brain cancer. Nutr Metab (Lond) (2015) 12:12. doi:10.1186/s12986-015-0009-2

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

61. Wolf A, Agnihotri S, Guha A. Targeting metabolic remodeling in glioblastoma multiforme. Oncotarget (2010) 1:552–62. doi:10.18632/oncotarget.101014

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

62. Rockswold SB, Rockswold GL, Zaun DA, Liu J. A prospective, randomized Phase II clinical trial to evaluate the effect of combined hyperbaric and normobaric hyperoxia on cerebral metabolism, intracranial pressure, oxygen toxicity, and clinical outcome in severe traumatic brain injury. J Neurosurg (2013) 118:1317–28. doi:10.3171/2013.2.JNS121468

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

63. Lazaridis C, Andrews CM. Brain tissue oxygenation, lactate-pyruvate ratio, and cerebrovascular pressure reactivity monitoring in severe traumatic brain injury: systematic review and viewpoint. Neurocrit Care (2014) 21:345–55. doi:10.1007/s12028-014-0007-7

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

64. Zuccoli G, Marcello N, Pisanello A, Servadei F, Vaccaro S, Mukherjee P, et al. Metabolic management of glioblastoma multiforme using standard therapy together with a restricted ketogenic diet: case report. Nutr Metab (Lond) (2010) 7:33. doi:10.1186/1743-7075-7-33

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

65. Champ CE, Palmer JD, Volek JS, Werner-Wasik M, Andrews DW, Evans JJ, et al. Targeting metabolism with a ketogenic diet during the treatment of glioblastoma multiforme. J Neurooncol (2014) 117:125–31. doi:10.1007/s11060-014-1362-0

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

66. Rieger J, Bahr O, Maurer GD, Hattingen E, Franz K, Brucker D, et al. ERGO: a pilot study of ketogenic diet in recurrent glioblastoma. Int J Oncol (2014) 44:1843–52. doi:10.3892/ijo.2014.2382

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

67. Schwartz K, Chang HT, Nikolai M, Pernicone J, Rhee S, Olson K, et al. Treatment of glioma patients with ketogenic diets: report of two cases treated with an IRB-approved energy-restricted ketogenic diet protocol and review of the literature. Cancer Metab (2015) 3:3. doi:10.1186/s40170-015-0129-1

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

68. Woolf EC, Syed N, Scheck AC. Tumor metabolism, the ketogenic diet and beta-hydroxybutyrate: novel approaches to adjuvant brain tumor therapy. Front Mol Neurosci (2016) 9:122. doi:10.3389/fnmol.2016.00122

CrossRef Full Text | Google Scholar

69. Artzi M, Liberman G, Vaisman N, Bokstein F, Vitinshtein F, Aizenstein O, et al. Changes in cerebral metabolism during ketogenic diet in patients with primary brain tumors: 1H-MRS study. J Neurooncol (2017) 132:267–75. doi:10.1007/s11060-016-2364-x

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

70. Nebeling LC, Miraldi F, Shurin SB, Lerner E. Effects of a ketogenic diet on tumor metabolism and nutritional status in pediatric oncology patients: two case reports. J Am Coll Nutr (1995) 14:202–8. doi:10.1080/07315724.1995.10718495

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

71. Seyfried TN, Sanderson TM, El-Abbadi MM, Mcgowan R, Mukherjee P. Role of glucose and ketone bodies in the metabolic control of experimental brain cancer. Br J Cancer (2003) 89:1375–82. doi:10.1038/sj.bjc.6601269

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

72. McGirt MJ, Chaichana KL, Gathinji M, Attenello F, Than K, Ruiz AJ, et al. Persistent outpatient hyperglycemia is independently associated with decreased survival after primary resection of malignant brain astrocytomas. Neurosurgery (2008) 63:286–91; discussion 291. doi:10.1227/01.NEU.0000315282.61035.48

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

73. Derr RL, Ye X, Islas MU, Desideri S, Saudek CD, Grossman SA. Association between hyperglycemia and survival in patients with newly diagnosed glioblastoma. J Clin Oncol (2009) 27:1082–6. doi:10.1200/JCO.2008.19.1098

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

74. Mayer A, Vaupel P, Struss HG, Giese A, Stockinger M, Schmidberger H. Strong adverse prognostic impact of hyperglycemic episodes during adjuvant chemoradiotherapy of glioblastoma multiforme. Strahlenther Onkol (2014) 190:933–8. doi:10.1007/s00066-014-0696-z

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

75. Tieu MT, Lovblom LE, Mcnamara MG, Mason W, Laperriere N, Millar BA, et al. Impact of glycemia on survival of glioblastoma patients treated with radiation and temozolomide. J Neurooncol (2015) 124:119–26. doi:10.1007/s11060-015-1815-0

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

76. Zhao S, Cai J, Li J, Bao G, Li D, Li Y, et al. Bioinformatic profiling identifies a glucose-related risk signature for the malignancy of glioma and the survival of patients. Mol Neurobiol (2016) 54:8203–10. doi:10.1007/s12035-016-0314-4

CrossRef Full Text | Google Scholar

77. Arismendi-Morillo G. Electron microscopy morphology of the mitochondrial network in gliomas and their vascular microenvironment. Biochim Biophys Acta (2011) 1807:602–8. doi:10.1016/j.bbabio.2010.11.001

CrossRef Full Text | Google Scholar

78. Marsh J, Mukherjee P, Seyfried TN. Akt-dependent proapoptotic effects of dietary restriction on late-stage management of a phosphatase and tensin homologue/tuberous sclerosis complex 2-deficient mouse astrocytoma. Clin Cancer Res (2008) 14:7751–62. doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-0213

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

79. Jiang YS, Wang FR. Caloric restriction reduces edema and prolongs survival in a mouse glioma model. J Neurooncol (2013) 114:25–32. doi:10.1007/s11060-013-1154-y

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

80. Newsholme P, Lima MM, Procopio J, Pithon-Curi TC, Doi SQ, Bazotte RB, et al. Glutamine and glutamate as vital metabolites. Braz J Med Biol Res (2003) 36:153–63. doi:10.1590/S0100-879X2003000200002

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

81. Yang C, Sudderth J, Dang T, Bachoo RG, Mcdonald JG, Deberardinis RJ. Glioblastoma cells require glutamate dehydrogenase to survive impairments of glucose metabolism or Akt signaling. Cancer Res (2009) 69:7986–93. doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-2266

CrossRef Full Text | Google Scholar

82. Stehle G, Sinn H, Wunder A, Schrenk HH, Stewart JC, Hartung G, et al. Plasma protein (albumin) catabolism by the tumor itself – implications for tumor metabolism and the genesis of cachexia. Crit Rev Oncol Hematol (1997) 26:77–100. doi:10.1016/S1040-8428(97)00015-2

CrossRef Full Text | Google Scholar

83. Seyfried TN, Mukherjee P. Targeting energy metabolism in brain cancer: review and hypothesis. Nutr Metab (Lond) (2005) 2:30. doi:10.1186/1743-7075-2-30

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

84. Seyfried TN. Nothing in cancer biology makes sense except in the light of evolution. Cancer as a Metabolic Disease: On the Origin, Management, and Prevention of Cancer. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons (2012). p. 261–75.

Google Scholar

85. Horska A, Barker PB. Imaging of brain tumors: MR spectroscopy and metabolic imaging. Neuroimaging Clin N Am (2010) 20:293–310. doi:10.1016/j.nic.2010.04.003

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

86. Chaumeil MM, Radoul M, Najac C, Eriksson P, Viswanath P, Blough MD, et al. Hyperpolarized (13)C MR imaging detects no lactate production in mutant IDH1 gliomas: implications for diagnosis and response monitoring. Neuroimage Clin (2016) 12:180–9. doi:10.1016/j.nicl.2016.06.018

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

198 просмотров всего, 1 просмотров сегодня

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *